进修班抗栓药物作用靶点课件

1、血 栓 形 成 机 制及 抗 栓 药 物 作 用 靶 点北京协和医院血液科潘 家 绮血栓形成机制及抗栓药物作用靶点 定义 好发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点血栓形成机制 定 义 循环血液在血管或心脏 形成凝血块的病理过程 称为血栓形成 凝血块称为血栓或栓子血栓形成机制 定义 好发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点血栓形成的部位心脏、血管系统的任何部位 都可形成血栓： 动脉 静脉 微循环血栓形成部位血栓形成机制 定义 好发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点血栓形成临床表现临床表现取决于

2、： 局部血管狭窄 血管阻塞的程度 远端血管的栓塞静脉血栓 静脉血栓好发部位： 四 肢 常无临床症状 急性症状： 下肢肿痛 肺栓塞 流产 死胎 迟发性症状： 栓子损伤静脉瓣 引起静脉瓣功能不全 肺多发性小栓子不溶解 引起慢性肺动脉高压髂 股 静 脉 血 栓 形 成 急 性 期 症 状深 静 脉 血 栓 形 成 迟 发 性 症 状深 静 脉 血 栓 形 成及 碎 片 脱 落动 脉 血 栓 形 成动脉血栓形成 好发部位 有基础疾病的血管或心脏 血流受阻、组织缺血引起临床症状 或小片栓子 或附壁栓子脱落 致远端体循环栓塞心脏内栓子：常由于内膜受损、炎症 或心室扩张、运动障碍 或人工心瓣 可以无症状 或

3、栓塞远端体循环出现重大并发症冠 脉 血 栓 形 成微 循 环 血 栓 形 成体循环或微循环 弥散性血栓引起 DIC血小板微栓子 引发缺血性坏疽 或继发出血性疾病血栓形成机制 定义 好发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点静 脉 血 栓 危 险 因 素动 脉 血 栓 形 成 危 险 因 素血 栓 形 成 机 制 定义 好发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点血 栓 组 成 成 份 血栓由血细胞和纤维蛋白原组成 一种或几种细胞组成比例 或细胞与纤维蛋白的比例 受血流动力学因素影响因此 动脉血栓与静脉血栓的组成 有所不同血 栓 组

4、成 成 分 与 血 流 动 力 学高流速下及斑块破裂处形成的动脉血栓 主要由血小板聚合物 微量纤维蛋白包绕而组成血流郁滞区的静脉血栓 由散在或夹杂的纤维蛋白 和大量红细胞所组成 血小板含量相对较少血小板血流动脉TMPGI2动脉(高流速)、静脉(低流速)下血栓形成机制血流血小板静脉凝固系血 栓 组 成 成 份随着血栓的老化、组成结构改变血小板水肿、溶解，被纤维蛋白逐渐替代内皮细胞、白细胞 释放纤溶酶、蛋白水解酶 使纤维蛋白裂解成碎片非阻塞性栓子渗入到血管壁 使粥样斑块迅速增长局部部分地阻塞及血流加速 附壁栓子脱落可引起栓塞严重狭窄可引起心肌细胞损伤、心律失常 在强烈致栓刺激下 可产生完全性闭塞

5、或 管脉循环阻塞机 体 正 常抗 栓 机 能 血管壁的抗栓作用抗凝与促凝系统平衡 天然的血浆蛋白酶抑制物 抑制活化凝血因子正常（未受扰乱的）血流 对活化凝血因子的稀释 分离血小板聚合物纤维蛋白溶解系 对纤维蛋白栓子的溶解作用C内皮细胞ABADP酶D前列环素一氧化氮抑制血小板聚集ADP腺苷酸蛋白 C凝血酶活化蛋白 C蛋白 S组织纤溶酶原活化物纤溶酶原纤溶酶肝素抗凝血酶IIIThe vascular endotheliums role in maintaining d fluidity in the absence of significant insult is subserved everal

6、 molecules that are either on the surface of endoal calls orreleased by them. Included are prostacyclin and endothelium-dependent relaxing factor(EFRF), OR NITRIC OXIDE (NO), witch inhibit platelet adhesin (A). Along with ADPase,PGL2 and EDRF(NO)also inhibit platelet activation and aggregation (B).

7、Thrombomodulin and heparin-like molecules inhibit coagulation(C), and tissue-type plasminogen activator(t-PA)activateds fibrinolysis(D).血浆抑制血小板活化和聚集降解因子Va和 VIIIa抑制凝血酶活性纤维蛋白降解TM凝 血 瀑 布 反 应 与 天 然 抗 凝 物凝血活化(凝血酶生成)血小板凝血因子纤溶抑制因子/调节因子PAI-1a2-抗纤溶酶富组织胺糖蛋白(HRGP)凝血抑制因子/调节因子ATIII蛋白C蛋白SHCII纤溶酶活化纤维蛋白溶解凝 血 与 纤 溶

8、途 径凝血纤溶内源性FIXaF VIII外源性F VII组织因子凝血酶纤溶酶原纤溶酶原激活物(PA)纤溶酶原激活抑制物(PAI)纤溶酶a2-抗纤溶酶纤维蛋白降解产物XXa组织因子抑制作用(TPFI)(-)凝血酶原V纤维蛋白原纤维蛋白(-)(-)血栓形成机制 血 栓 形 成 的 因 素 正常的内皮细胞的功能受扰乱 内皮剥脱、暴露出内皮下组织 血小板被活化 循环内激动剂或内皮下组织（胶原或vWF） 相互反应 凝血活化 纤溶抑制 血液淤滞扩展启动PGI2NO胶原CD39沉积胶原胶原胶原Thrombin ADP TXA2 ADPThrombin VWF VWFVWF VWF静止状态血栓形成机制 血 小

9、 板 活 化 的 模 式凝血酶、肾上腺素、胶原、 血小板活化因子（PAF）、TXA2等激动剂各自与其膜受体结合血栓形成机制膜受体在脂质双层中 与鸟嘌呤结合蛋白（GP）相偶联 使脂质双层中的酶相继活化 产生第二信使磷脂酶C（PLC）自三磷酸鸟苷（GTP）途径中活化 释出三磷酸肌醇（IP3）和二磷酸甘油脂（DAG）血小板致密小管释放出钙离子 致密体释出 ADP，5HT胞浆内钙离子水平增加 使磷脂酶 A2（PLA2）自细胞膜及致密管上活化血栓形成机制 花生四稀酸（AA）从膜磷脂中游离 AA通过环氧化酶生成血栓素A2（TXA2） 通过脂质氧化酶生成12HETE活化血小板释放出的ADP、TXA2 使血浆

10、中邻近的血小板活化 通过招募血小板 使血小板团块扩大胶原引发的血小板活化胶原GP 1b/IX2 1 II b 3 cAMP*Rho *PlCPlC Ca+Ca+PKCPLA2 TxA2SLP7GBrass in Michelson (ed.) Platelets, Academic Press, 2019形态改变聚集分泌TxA2ADPGI异常的内皮细胞表达vWF和P选择素，促进其与血小板的黏附黏附的血小板依次促进白细胞的黏附 白细胞也可通过P选择素直接与内皮细胞发生黏附黏附的血小板释放PDGF（促丝状分裂因子） 促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积

11、P选择素 P选择素泡沫细胞白细胞黏附与侵润脂质沉积和代谢异常：氧化作用动脉粥样板块捕获血小板的模式（1） 受损的内皮细胞表达vWF和P选择素 促进血小板粘附反应 粘附的血小板通过P选择素 促进其与白细胞的粘附白细胞也可通过P选择素与内皮粘附粘附的血小板分泌 促有丝分裂因子（PDGF）动脉粥样斑块捕获血小板的模式（2） PDGF促进斑块增长 促进脂质氧化、平滑肌细胞移行 单核细胞趋化 修饰的低密度脂蛋白（OX-LDL） 促进单核细胞趋化及泡沫细胞形成细胞间相互反应 释放出多种炎性介质包括多种金属蛋白酶 促进斑块变薄 破裂或内皮剥脱 最终凝血活化 致血栓形成抗 栓 药 物 作 用 靶 点 定义 好

12、发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点抗 栓 药 物 作 用 靶 点抗栓治疗 急性期 长期二级防治抗栓药物包括 抗血小板药 抗凝药 溶栓药三种治疗方式机制不同 有互补作用临床常用抗栓药物分类 抗 血 小 板 药1.环氧酶（COX）抑制剂 阿斯匹林 消炎痛 保泰松2.影响cAMP代谢制剂 腺苷酸环化酶（AC）激动剂 前列腺素E1 PGI 2 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂 双嘧达莫（潘生丁） 西洛他唑 （cilostazol） 潘通（pentomer）临床常用抗栓药物分类 抗 血 小 板 药 3.膜受体抑制剂 -纤维蛋白原受体（GP IIb-IIIa）抑制剂 单抗7

13、E3（abciximab） 环肽（integrelin）埃替巴肽 -ADP受体拮抗剂 噻氯吡啶（ticlopidin） 氯吡格雷（clopidogel）临床常用抗栓药物分类 抗 血 小 板 药 -凝血酶受体拮抗剂 肝素（uFH） 低分子肝素（LMWH） 水蛭素类 -5HT受体抑制剂 沙格雷酯（安步乐克）4.其他 -钙拮抗剂 硝酸剂 N3-脂肪酸 海鱼油剂阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁Epoprostenol贝前列腺素钠PGI2增加Epoprostenol贝前列腺素钠Thromboxane A2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa 受体HirudinHirugenHirul

14、ogArgatroban凝血酶AbciximabIntegrelinTirofibanLamifibanADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGP IIb-IIIa受体纤维蛋白原临床常用抗栓药物 抗 凝 药 抗凝血因子IIa 普通肝素（uFH） 水蛭素类 抗凝血因子Xa 普通肝素（uFH） 低分子肝素（LMWH） 新抗凝药 香豆素类口服抗凝药 华法林（warfarin）凝血活酶 Va 脂质 Fondaparinux Xa Ximelagatran Lepirudin Argatroban 凝血酶原 凝血酶 Bivalirudin 纤维蛋白原 纤维蛋白 图1、新抗

15、凝药靶向 ：抑制凝血系中单个酶某一部位(-)(-)新 抗 凝 药 的 适 应 证（ FDA 批准 ） 新 抗 凝 药 适 应 证 Fondaparinux（Arixtra） 预防静脉血栓栓塞 髋骨折 全髋置换 膝置换术 Lepirudi（Refludan） 肝素诱发性血小板减少 （HIT） Argatroban HIT 经皮冠状动脉成术 （PTCA）中的 HIT Bivalirudin（Angiomax） PTCA抗 栓 药 作 用 靶 点临床常用抗栓药物分类 溶 栓 药 溶纤维蛋白 TPA 溶纤维蛋白和纤维蛋白原 UK SK抗 栓 药 的 互 补 作 用目的预防更多的血栓形成缓解症状减少心肌和血管应激修复血管壁预防复发预防阻塞改善冠脉血流策略抗栓和抗血小板药物血管扩张受体阻滞剂和ACEI抗栓和抗血小板药物纠正危险因素经皮冠脉介入治疗(PCI)或冠状动脉搭桥手术(CABG)ACS: 治疗急性期长 期UA / NQMI应立即治疗使血栓病变稳定继之减少冠脉狭窄程度抗凝和抗血小板药在症状出现一小时内立即应用低危病人门诊治疗氯吡格雷 + ASA优于华法令中高危者入院治疗10年来的临床资料UFH100 U/kg iv, 1000 U/hrAPTT 60 - 80”, 或ACT 250 - 3