护理研究学课件：第4章 医学科学研究设计

1、医学科学研究设计设计的重要性 保证研究的真实性和可靠性，设计和实 施同等重要。 没有哪种统计方法能挽救瑕疵设计的真 实性和可靠性。一个好的科研设计包括专业设计 从护理及其相关专业角度考虑选题、研究对象、实验材料、技术方法、指标选择等，探讨观察结果的创造性和适用性，回答和解决科研课题，验证假说，保证科研成果的先进性。统计设计 按照统计学原则，就资料的收集、整理和分析进行科学设计，探讨观察结果的可重复性、高效性，减少和控制误差，保证样本的代表性和可靠性，保证结果的精确性和科学性。科学研究观察性研究实验性研究调查设计实验设计按照研究因素是否可以人为施加于研究对象目录调查设计实验设计126一、调查设计

2、 调查研究概述 调查研究的分类 常用的抽样方法 调查设计内容 样本含量估计（一）调查研究概述1.概念 也称观察性研究或非实验性研究。 采用问卷或访问等手段， 有目的地从某特征群体或其样本搜集相关资料， 并通过对资料的统计分析， 来认识某现象及其规律的研究方式。2.适用情况 护理科研工作中，涉及到： 探索行为目的、观点、态度、信念、知识程度 了解期望状况特点 病因学问题的初步探讨 考虑到社区护理与医院护理在多方面的差异，社区护理人员与医院护理人员不同的心态将直接影响社区护理工作质量。为充分了解社区护理人员的心态，某研究者采用不记名问卷调查方式，向院属社区卫生服务站的84名护士发放调查表，调查其对

3、社区护理的认识、是否愿意从事社区护理工作、社区护士的地位认知、对学习的需求等方面内容。例1： 某研究者选取所在医院2000年3月到2000年8月前来就诊并拟诊为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者68例，排除心力衰竭、慢性阻塞性肺病。按照1999年WHO制定的高血压诊断标准将其分为高血压病人36例，正常血压者32例。所有入选者均在人院后第7天的23点至次日的6点采用美国Dell多导睡眠检测仪记录病人脑电图、眼动图、颌肌肌电图、心电图、热敏电阻测量口鼻气流、伸缩阻抗带测量胸腹呼吸运动，同步监测末梢血氧饱和度。例2： 检查前一日及当日禁服安眠药，禁饮咖啡、茶等，高血压病人停服降压药1周。计算其呼吸暂停低通

4、气指数(AHI），AHI5为OSAS。同时记录研究对象的年龄、体重指数、睡眠收缩压、舒张压等。结果显示：年龄、体重指数、呼吸暂停低通气指数均与高血压有关（有统计学意义）。研究结论对于高血压合并OSAS患者的护理及如何提高其生活质量有实际意义。上两例中，我们注意到： 社区护士的工作心态与患者呼吸暂停低通气指数大多是客观存在的，不能像做动物实验那样可以强迫研究对象具备某种状态。 只能“被动”地观察高血压患者与非高血压患者呼吸暂停低通气指数的差异来进行推断，而不能“随机”地指定某研究对象的特征，比如让非高血压患者变成高血压患者。 研究的对象及其相关因素（包括研究因素 和非研究因素）是客观存在的。 不

5、能用随机化分组来平衡混杂因素对调查 结果的影响。 得出有提示意义的结论，为进一步的实验 研究提供线索。3.特点（二）调查研究的分类1.从时间角度划分横断面调查 (cross-sectional study)-现况调查回顾性调查 (retrospective study) -病例对照研究前瞻性调查 (prospective survey) -队列研究2.从调查对象角度划分全面调查 (Overall survey )-普查抽样调查 (Sampling survey) 典型调查 (Typical survey) -个案调查3.从调查目的划分描述性调查（descriptive survey）分析性调查

6、（analytic survey） 1.按时间长短可分为：（1）横断面调查-现况调查 在某时点或某时期内， 对某特定范围人群， 当时的疾病和健康状况以及相关特征和因 素的调查分析， 以描述调查状况的分布情况， 探索疾病病因线索。如：例1，例2 省时、省钱，易于 实施； 可以同时研究几种 疾病与多种暴露因 素之间的联系。优点 不能确定暴露因素 与疾病之间的时间 顺序及因果关系； 只能测量疾病的患 病率，而不能测量 疾病的发病率或相 对危险度。缺点（2）回顾性调查病例对照研究 从结果状态回顾其产生此状态的可能原因。 根据研究对象有无所研究的疾病或者其他研究者 关心的结局，将人群分为病例组和对照组，

7、 追溯其研究者认为可能会造成当前状态的既往某 些暴露情况， 比较两组暴露水平有无差异， 从而得到结局与暴露因素有无关联的提示。由果溯因暴露病例对照研究设计框图非暴露暴露非暴露对照组(无病)病例组(有病)研究总体观察方向 所需样本少，适用 于罕见疾病或患病 率低的疾病； 对慢性病能较快得 到危险因素估计； 既可做明确的危险 因素又可做不明因 素探索。优点 易产生回忆偏倚； 选择性偏移； 不能估计患病率、 死亡率，不能下因 果结论。缺点（3）前瞻性调查队列研究 按照暴露状态不同比较研究对象是否因暴露产生特定结局。 将选定的人群随机分成暴露组和对照组（暴露组暴露于某 因素之下，而对照组不受该因素的影

8、响，其他所有影响结 局的条件两组基本相近。） 经过一定时间，比较暴露组和对照组发生某种特定结局 （如发病）的比率， 如果暴露组和对照组结局的发生率不同，则此结局的发生 归因于该暴露因素。由因寻果发病队列研究设计框图未发病发病未发病暴露组非暴露组研究总体观察方向前瞻性队列研究回顾性队列研究 由因到果，结论比 较可靠； 可获得发病率资料； 无记忆偏倚。优点 周期长； 需要预试验研究和 其他背景知识支持。缺点 病例对照研究：抽取一批智力正常和有缺陷的儿 童，调查他们出生时有无窒息。 前瞻性队列研究：将刚出生的一批婴儿按出生时 有无窒息分为两组，随访5年，观 察出生时有无窒息对智力的影响。 回顾性队列

9、研究：抽取一批98年出生婴儿的出生 情况（有无窒息），再测定现在 的智力水平。例3：调查婴儿出生时有无窒息对智力水平的影响 横断面研究往往为病因假设提高线索，并 初步形成病因假设。 病例-对照研究检验该病因假设。 前瞻性队列研究对病因假设进行深入研究 并予以验证。 实际工作中常常相互结合使用。例4：吸烟与肺癌 1951年9月，英国科学家Doll和Hill在大不列颠医学杂志上发表的一篇论文吸烟与肺癌被称为是里程碑式的研究。为研究吸烟与肺癌之间的关系，1950年至1964年，Doll和Hill对下述调查内容进行了设计： 将肺癌患者与非肺癌患者配对，进行由果到因的回顾性调查研究。 病例对照研究结果发

10、现肺癌患者中吸烟的比例明显高于对照组，说明吸烟有可能是肺癌的病因。 将吸烟医生与非吸烟医生配对随访，进行由因到果的队列调查研究。 对4万名医生（吸烟和不吸烟者）的队列研究结果显示，吸烟者的总死亡率是不吸烟者的2倍，而肺癌的死亡率是不吸烟者的20倍，强有力地证明了吸烟和肺癌的关系。 2.从调查涉及的对象多少可分为： 全面调查-普查：调查同质总体中所有观察单位 如：我国的人口普查 非全面调查-根据研究目的从同质总体中抽取部 分观察单位 抽样调查：从总体中随机抽取部分观察单位 典型调查：选择有典型意义的观察单位 （1）全面调查-普查可获得总体参数，用于了解总体在某时点上的情况，如年中人口数、时点患病

11、率等早发现、早诊断、早治疗病例。全面描述疾病的患病水平及流行病学特征，为病因分析提供线索。优点涉及面广，人力、物力和财力消耗较大。没有抽样误差，但非抽样误差较大。患病率低、诊断技术复杂的疾病不宜普查。缺点疾病普查适用范围 发病率或患病率较高 具有灵敏度和特异度较高的检查或诊断方法 普查方法便于操作、易于接受 具有实施条件（2）抽样调查 例如：在新的医学模式理论指导下，我们认为对老年人的心理关爱可提高其生活质量，这一结论应该针对所有的老年人进行干预调查来验证，这里所有的老年人就是研究总体。 然而事实上这个总体是根本无法得到的，此时只能进行抽样调查，但结论针对的仍然是老年人总体。 按抽取样本方式可

12、分为：概率抽样调查和非概率抽样调查。优缺点 观察例数较少，可节省人力、物力和时间 可获得较为深入细致和准确的资料，减少系 统误差和过失误差产生的机会 但存在抽样误差，如果过大就会偏离真实值（3）典型调查 例如：调查某个先进社区医疗机构工作情况， 可为探讨社区护理医务工作模式提出建议， 进一步总结出的先进经验可在其他地区试 行推广。 有利于对事物特征的深入了解。但不能估计 总体，在一定条件下可对总体作经验推断。3.从调查研究的目的可分为： 描述性调查：目的是对被研究事物的特征作如实 描述，以了解现状。 分析性调查： 目的是为了分析某些专业上可能有 联系的指标之间的关系，用以解释 事物发生发展和变

13、化的原因。 （三）常用的抽样方法两类抽样概率抽样非概率抽样1.概率抽样（1）单纯随机抽样 先将调查总体的全部观察单位统一编号， 然后采用随机数字表、统计软件或抽签等方法之 一随机抽取n（样本大小）个编号， 由这n个编号所对应的n个观察单位构成研究样本。 最基本的抽样方法 例如 ：某班有100人，现抽取10人参加夏令营活动，为了体现公平，采取单纯随机抽样。 统一编号 1,2,100 确定随机数 从随机数字表中任一行、任一列开 始向任何方向抄录10个随机数，12，56， 85，99，26，96，68，27，31，05 确定样本 这些数字编号的同学即被抽中。操作： 优点： 操作简单，均数（率）及其标

14、准误计算简便。 缺点： 总体较大时，个体分散，不易组织。 适用范围： 小型调查或实验研究。（2）系统抽样 又称机械抽样或等距抽样。 事先将总体内全部观察单位按某一顺序号等距分 隔成n（样本大小）个部分，每一部分内含m个观 察单位； 然后从第一部分开始，从中随机抽出第i号观察单 位，依此用相等间隔m机械地在第二部分、第三部 分直至第n部分内各抽出一个观察单位组成研究样本。抽样间隔m=总数/样本含量n 例如 ：某班有100人，现抽取10人参加夏令营活动，为了体现公平，采取系统抽样。统一编号 1,2,100抽一数字 本例抽样比例为十分之一，故在1- 10内随机抽得一数字为6；确定样本 则对应编号为6

15、，16，26，96的 同学即被抽中操作： 优点： 易于理解、简便易行； 容易得到有代表性的样本。 缺点： 总体有周期或增减趋势时，易产生偏性。 适用范围： 用于按抽样顺序个体随机分布的情形。（3）分层抽样 先按对观察指标影响较大的某项或某几项特 征，将总体分成若干层，该特征的测定值在 层内变异较小、层间变异较大， 然后分别从每一层内随机抽取一定数量的观 察单位结合起来组成样本。 注意：根据研究目的，通常按人群的某种特 征（性别、年龄、居住条件、文化水 平、疾病严重程度等）进行分层。 例如：100个同学一年级40个，二年级30个，三年级30个，用分层抽样的方法抽出十名同学： 分层：分一年级、二年

16、级、三年级三层 确定各层抽样个数：4:3:3 抽样：用单纯随机抽样的方法在各层抽出样本。操作： 优点： 样本代表性好，抽样误差减少。不同层可采用不同抽样方法及独立分析。 缺点： 分层变量选择不当时，层内变异较大，层间均数接近，分层抽样则失去意义。 适用范围： 主要用于层间差异较大层内差异小的对象。（4）整群抽样 将总体划分为群（初级观察单位），各群 由次级观察单位组成。 随机抽取一部分群，调查抽中群的全部次 级观察单位。 例如：学校有100个班，采用整群抽样从中随机抽取10个班的全体学生进行考试作弊情况的调查。 编号：1，2，100； 随机抽号 ：采用随机数字表法，从100个编号中随 机抽取1

17、0个编号，操作同单纯随机抽样。 确定样本：这10个编号所对应的10个班构成样本。操作： 优点： 便于组织、节省经费。容易控制调查质量。 缺点： 样本例数一定时，抽样误差大于单纯随机抽样。 适用范围： 大规模调查，总体是由若干个相似的群体组成，群内变异大而群间变异小的对象 。单纯随机抽样系统抽样整群抽样分层抽样优点简单直观，是其它抽样的基础；均数(或比率)及标准误计算简便。易理解,简便易行；易得到按比例分配的样本；样本在总体中的分布较均匀便于组织；节省经费；容易控制调查质量。减少抽样误差;便于对不同层采用不同抽样方法；可对不同层独立进行分析缺点例数较多时,编号麻烦,实际工作中难以办到；当总体变异

18、大时，代表性不如分层抽样；样本分散，难以组织调查。观察单位按顺序有周期趋势或单调递增(减)时易产生偏差。样本例数一定时, 抽样误差大于单纯随机抽样(因样本未广泛散布于总体中)。分层变量选择不当,层内变异较大,层间均数相近,分层抽样就失去意义。适用范围是其它抽样方法的基础，主要用于总体不太大的情形。主要用于按抽样顺序个体随机分布的情形。主要用于群间差异较小的情形。主要用于层间差异较大的对象。 各种抽样方法的抽样误差大小顺序一般是： 整群抽样单纯随机抽样系统抽样分层抽样抽样误差的比较2.非概率抽样（1）配额抽样-定额抽样 是指调查人员将调查总体样本按一定标志分类 或分层，确定各类（层）单位的样本数

19、额，在 配额内任意抽选样本的抽样方式。 与分层抽样有些类似，但是区别在于：分层抽 样是按随机原则在层内抽选样本，而配额抽样 则是由调查人员在配额内主观判断选定样本。（2）方便抽样（便利抽样、偶遇抽样、自然抽样） 是指研究者根据实际情况，为方便开展工作， 选择偶然遇到的人作为调查对象，或者仅仅选 择那些离得最近的、最容易找到的人作为调查 对象。 例如：某护理教师想要了解护士学校在校生对 艾滋病的知晓程度，可直接在她执教班级分发问 卷调查，该班级就构成一个便利样本。（3）滚雪球抽样 是指先随机选择一些被访者并对其实施访问， 再请他们提供另外一些属于所研究目标总体的 调查对象，根据所形成的线索选择此

20、后的调查 对象。 例如：关于吸毒者的调查、家庭保姆的调查。（4）目的抽样（判断抽样、立意抽样） 是指根据调查人员的主观经验从总体样本中选 择那些被判断为最能代表总体的单位作样本的 抽样方法。 例如：针对某些特殊人群如性乱者的调查，我 们不可能在人群中把这部分对象随机抽 查出来，只能是发现有一个调查一个。 需要强调的是：以上非概率抽样得到的样本一般不宜作对总体的推断分析，通常适用于一些探索性的观察研究。（四）调查设计的内容总体明确研究总体和调查对象确定抽样方法估计样本含量确定观测指标和调查项目选择调查方式制定调查组织计划制定整理分析计划统计和专业结论根据研究目的调查设计基本步骤框图1234确定研

21、究目的确定调查方法和资料收集方式选取调查对象明确调查指标5制定调查表6数据整理与分析计划7主要内容组织实施计划 与质量控制1.确定研究目的 在进行调查设计时，需要把研究总目标具体化，然后才可以把这些具体目标转化为可操作的、能用指标来表达的目标。例：研究总目标具体目标为提高脑出血患者生存质量提供依据。了解每个患者入院时和出院时 的生存质量状况，分析影响其生存质量的相关因 素，特别是有无医院内感染是 否对生存质量有影响。2.确定调查方法和资料收集方式 根据调查目的确定现况调查方法：了解总体特征病例对照研究或队列研究方法：研究事物之间的关系 根据调查对象的范围确定全面调查：总体不大抽样调查：总体太大

22、或无限总体 根据具备的调查条件确定 面对面的问卷调查：足够的调查人员和费用 邮寄调查表调查或电话调查：不充足 集中在一起的小组调查法：需要快速得到结果（1）确定调查方法（2）资料收集方式 直接观察法：直接检查、测量、计数和记录 采访法： 面对面 自填 电话 信访方法优点缺点主要应用范围 个别发 送法能够得到较有代表性的样本。 费时、费力、费钱；实施困难。专题调查。 集中填 答法能够得到较有代表性的样本；能双向交流，获得更多信息；能保证质量和回收率。一些调查对象难以集中；有“团体压力”和“相互影响”。专题调查、基线调查。 邮寄调 查法省时、省力、省钱，是最便宜的调查；容易组织实施；调查区域广；保

23、密性强；无调查员偏差。调查对象的姓名和详细地址往往不易得到；问卷的回收率较低，难保证样本的代表性；调查质量难控制。小规模调查、只需要简单了解状况的调查。 电话询 问法 简便易行；省时、省力、省钱；可能询问到不易接触的调查对象；某些问题可能得到更坦诚的回答。抽样总体与目标总体可能不一致；调查的内容难以深入。热点问题或突发性问题的快速调查、某些难以访问的特殊群体的调查。 当面访 问法调查的回答率较高；调查对象的适用范围广；能够得到较有代表性的样本；能双向交流，获得更多信息；能及时反馈补充，得到较高质量的数据。费时、费力、费钱；匿名性差；访问员与被访者之间的互动有时会影响调查结果；对调查员的要求高。

24、被调查者不能自己填写（如文盲、伤残）的专题研究。3.选取调查对象 解决向谁调查和由谁来具体提供资料的问题。 根据调查目的确定调查对象：即明确调查总体 的同质范围。（入选、排除标准） 例：调查正常人血中的白细胞数。 确定观察单位：组成总体或样本的个体。可以 是一个人、一个病例、一个家庭、一个群体。4.明确调查指标 指标要具体：说明调查目的所提的问题 指标要精选：重点突出 指标要客观：尽量不用或少用主观指标 指标的精确性（包含准确度与精密度）要高 -准确度反映了观察值与真值的接近程度， 主要由系统误差引起 -精密度反映了观察值与其均值的接近程度， 主要由随机误差引起 指标的特异度、灵敏度要高5.制

25、定调查表 一览表：每份表格可供多个观察单位填写， 适合于每一观察单位的调查项目较少时。 单一表：每份表格只供一个观察单位填写， 适合于每一观察单位的调查项目较多时。调查表的格式： 无论是单一表还是一览表，问卷的一般结构以及问题设计的方法和原则都是一样的。一览表：某年某地居民死亡情况登记表 家庭 住址 姓名 性别 年龄 出生 年月 死亡 时间 死亡 原因（1）调查表的一般结构 说明调查目的，以便取得调查对象的合作。 包括：本次调查的目的、意义及其重要性， 参加本次调查的意义，回答问题的必 要性以及对调查内容保密等。说明部分例：护理学硕士专业学位研究生培养认知的调查研究调查的目的、意义及其重要性参

26、加本次调查的意义对调查内容保密填写说明 为保证所有调查员和调查对象均能对调查项 目及填写方法正确理解、统一认识而编写。 使所有调查员掌握统一的提问方式和填写标 准，提示调查对象如何理解与回答问题，或 供培训调查员使用或调查时查阅。 可在调查表或问卷的统一位置给出，也可穿 插在相应的问题后面。例：护理学硕士专业学位研究生培养认知的调查研究调查项目 背景资料：如调查对象的姓名、住址、单位、 电话等 人口学项目：年龄、性别、民族、婚姻状况、 文化程度、职业等 研究项目：核心内容，必须要调查的项目。分析项目备查项目例：护理学硕士专业学位研究生培养认知的调查研究（2）项目问题的形式开放式问题封闭式问题半

27、开放式问题即不预先给定固定的答案，由调查对象自由回答。适用于预调查或设计者不清楚答案或答案很多而不能一一列出。即根据问题可能的答案，提出两个或多个互斥的固定答案供调查对象选择。包括所有可能的情况，加“其他”。在封闭式问题的基础上再增加一个开放式的问题。如：“本次妊娠期间是否按规定去医院体检？”后增加“填否者请说明主要原因”（3）问题设计的一般原则尽量避免术语： -“就低不就高”的原则。您近来有无纳差？避免混淆： -对于语义较为含混的词语如经常、偶尔、 普遍、大概等应给出本次调查的确切标准。 例如：“您是否经常失眠？”A.（每半年1 次或更少）；B.（每3个月1次或更少）；C. （每月1次到3次

28、）；D.（每周1次或更多）。 避免双重问题： - “您抽烟喝酒吗？”避免诱导或强制 - “您认为晚婚晚育有利于普遍提高全民 素质，对么？”问题应适应全部调查对象，排列顺序应符合逻辑 - “您的孩子多少岁？”应改为： 10.您是否结婚了？A.是 B.否 （若回答A.是，请继续回答第11问， 若回答B.否，请继续回答第13问）； 11.您有没有孩子？A.有 B.无 （若回答A.有，请继续回答第12问， 若回答2.无，请继续回答第13问）； 12.您的孩子多少岁？敏感问题的处理 包括：国家政策、社会规范、伦理道德的态度、经济收入、生活行为以及个人隐私。方法：“您如何看待插足家庭生活的第三者？” 对象

29、转移法： “对于介入别人婚姻中的第三者，有些人认为这种行为不好，也有人认为无所谓，您同意哪种观点？” 方法：国家的人口政策提倡只生一个娃，你 觉得好不好？ 假定法： “假如我国人口政策不限制生育，您愿意有几个孩子？” 方法：您是否正在遭受家庭暴力的威胁？ 增设非敏感问题 3-1您是否正在遭受家庭暴力的威胁？ 3-2您是否喜欢看粤剧？ A. 是 B. 否调查项目的安排顺序 符合逻辑； 一般问题在前，特殊问题在后； 易答题在前，难答题在后； 敏感问题一般放在最后。如果敏感问题 较多，为了降低其敏感性，亦可分散在 问卷之中。 3126.数据整理与分析计划数据的计算机录入与核查设计分析表和资料的分组资

30、料的统计分析计划7.组织实施计划与质量控制 组织领导； 宣传发动； 时间进度； 地域划分； 调查员培训； 任务分工与联系； 经费预算； 调查表和宣传资料的准备； 调查资料的检查制度； 资料的汇总要求等。组织计划质量控制调查设计资料收集资料整理资料分析预调查可信度1-容许误差总体特征1.影响因素其值越大，可 信区间估计的 可靠性越好， 但相应所需的 样本含量越大一般取=0.05预计样本统计量 与相应的总体参 数的最大相差控 制在什么范围查阅文献或预调 查得到估计值估计总体均数： 总体标准差 估计总体率： 总体率查阅文献或预调 查得到估计值 （五）样本含量估计2.计算方法 经验法 计算法（数学发）

31、 查表法单纯随机抽样和系统抽样分层抽样整群抽样3.具体计算（根据研究，抽样不同而不同）4.样本含量估计的注意事项多组设计时，一般要求各组间的样本会含量相等，只有某些特殊情况下才考虑各组样本含量不等。多种样本含量估计方法相结合，如确定临床参考值时，要求n应大于100例；若采用计算方法进行估计时，可多作几种估计方案，以便选择。4.样本含量估计的注意事项要考虑样本丢失情况，样本含量是最少需要量，在受试者中可能有不合作者、中途失访、意外死亡等都会减少有效观察对象，实验时应增加10%15%。 提高试验效果的方法选择的总体单一，减少个体变异。选择客观指标。选择较优的设计方案，严格控制试 验条件。5.样本含

32、量估计的意义样本含量估计充分反映了科研设计中“重复”的基本原则，过小过大都有其弊端。样本含量过小，所得指标不稳定，用以推断总体的精密度和准确度差；检验的功效低，应有的差别不能显示出来，难以得正确的研究成果，结论也缺乏充分依据。样本量过大，会增加实际工作的困难，浪费人力、物力和时间。由于过分追求数量，可能会引入更多的混杂因素，从而影响数据的质量。86二、实验设计 实验研究概述 实验设计的分类 实验设计的三要素 实验设计的三原则 随机分组方法 样本含量估计（一）实验研究概述 研究者根据研究目的人为地对受试对象施加干预措施，按照对照、重复、随机化的基本原则控制非干预措施的影响，通过对实验结果的分析，

33、评价干预措施的效果。1.概念2.特点 研究者能人为设置处理因素 实验单位接受处理因素何种水平是经随机分 配的。 优点在于能够较好地控制非处理因素的影响， 避免人为造成的偏倚，使比较组间具有更好 的均衡性。（二）实验设计的分类-根据研究对象的不同：动物实验 把动物作为实验对象在动物身体行进行实 验，包括来自于动物的生物材料。 如：新药的药理和毒理学实验。临床试验 以病人为研究对象，在临床上对治疗效果作 出评价的试验研究。一般局限于对受试者无 身心损伤的试验。 如：护理方法上新旧两种注射方法的比较。社区干预 研究 在社区人群中采取干预措施，研究对象可以 是健康人，其目的可以是观察某项措施对抑 制某

34、种危险因素的效果。 如：护理工作中对病人宣教评价其干预效果临床研究/临床试验（Clinical Trial):指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品/临床干预措施的系统性研究，以证实或揭示试验用药品/临床干预措施的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品/临床干预措施的疗效与安全性。1.概念2.特点研究对象的复杂性对象以病人居多，研究成果最终要用于人体、用于临床；人具有生物性、社会性人体之间存在个体差异人体试验注重安全性和伦理学2.特点测量指标的不稳定性个体在生理、心理、社会和环境等诸多方面存在差异，并经常变化，导致测量结果不稳定，离散度大；与人的社会属性相

35、关的指标，很难用仪器测量；主观性较强的指标（情感、性格、精神状态等）测量结果稳定性较差，受影响因素多2.特点临床研究的特殊性一切临床试验的目的都以病人的安全和健康为首要目的必须设立对照组，并保证对照组患者与试验组患者享有均等的利益（保证病人在应有的治疗和护理措施的前提下进行对照；不能额外增加病人的经济负担）第一期：临床药理学毒理学研究第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价第四期：销售后的监测3.临床试验的分期第一期：临床药理学毒理学研究观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。解决药物对人的安全问题。试验一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是

36、在病人身上进行。主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验：首先估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量（Maximum Tolerance dose-MTD）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到MTD3.临床试验的分期第二期：疗效的初步临床研究 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。第二期是小规模的探索性试验（很少超过100-200例/每药），这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有

37、效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期试验打基础。3.临床试验的分期第三期：全面的疗效评价进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。该期试验是扩大的多中心临床试验，是最全面的严格的新药临床科学研究。有人把临床试验作为第III期临床试验的同义词。3.临床试验的分期第四期：销售后的监测新药上市后，由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。对于药物使用的合理化具有积极作用。3.临

38、床试验的分期4.临床试验中的关键问题医学伦理基本原则（一）尊重原则包括对人的尊重和对生命尊严的尊重。应当把个人看做自主的行动者：凡涉及他本人的医疗和临床研究，必须获得他的知情同意，自愿参加。应当在临床研究中做到保密和保护隐私，即保护受试者的身体隐蔽部分与私人的信息。4.临床试验中的关键问题医学伦理基本原则（二）慈善原则包括不伤害义务。研究者在临床研究中有义务使风险最小化，受益最大化。临床研究者应避免或减少实际的伤害和伤害的风险。Eg：安慰剂；安慰剂+常规治疗4.临床试验中的关键问题医学伦理基本原则（三）公正原则临床研究中研究者对任何患者都应一视同仁，不论他们的地位高低，或职业、人种的不同。研究

39、者在临床研究中做到分配公正、回报公正、程序公正。4.临床试验中的关键问题伦理委员会审批和知情同意（一）伦理委员会对临床研究方案的独立审批（二）受试者签署知情同意书临床试验注册中国：/cn/美国：/（三）实验设计的三要素处理因素受试对象实验效应 例如：用某种降糖药治疗糖尿病，观测其血糖值的变化。 处理因素：是否使用这种降糖药 受试对象：糖尿病病人 实验效应：血糖值1.处理因素处理因素种类举例生物学因素细菌、病毒等感染及生物制品化学因素药物、毒素、营养素等物理因素外伤、外科手术、辐射等心理因素心理治疗、健康教育等本身特征年龄、性别、季节等确定处理因素应处理好以下几个方面的问题： 抓住与研究目的紧密

40、相关的关键因素作为实 验的处理因素 区分主要处理因素和次要因素 单因素多水平实验 多因素多水平实验（1）抓住主要处理因素（包括数量和水平）（2）明确非处理因素并加以控制 非处理因素指处理因素外，有可能影响实 验结果的非研究因素 如：患者的年龄、性别、病情、病程等 控制非处理因素：研究设计和分析阶段（3）处理因素的标准化处理因素在整个实验过程中应始终如一，保持不变。包括处理因素的施加方法、强度、频率和持续时间等。（4）处理因素水平的划分要适当处理因素水平的划分是人为的，可多可少但水平数不宜过多，应在设计时充分查阅相关文献如：药物剂量可划分为高、中、低三档。2.受试对象实验分类受试对象动物实验动物

41、临床试验患者或健康人实验室研究来自人或动物的器官、组织、细胞、基因及代谢物等生物材料受试对象应满足两个基本条件： 处理因素敏感； 反应必须稳定。 动物： 按实验目的、要求的不同选择不同种属、品系 的实验动物。 人：公认的疾病诊断标准纳入标准排除标准依从性好：依从性指受试对象在试验过程中对于处理因素的服从程度。由于各种原因退出试验的可能性小。3.实验效应 主要是指选用什么样的标志或指标来表达处理因素对受试对象的某种作用的有无及大小的问题。 选择指标的依据： 客观性：借助仪器等手段，尽量选用客观的、 定量的指标，难以量化的指标考虑采用专业上得到广泛认可的标准化量表。 特异性和灵敏性（四）实验设计的

42、原则-对照、随机、盲法、重复18901962Sir Ronald Aylmer Fisher Fisher于Rothamste研究作物产量时，完善了实验设计的原则。Rothamste Agricultural Station（1）对照的概念指设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受与试验组不一样的干预措施（通常为已证实有效的药物/治疗手段或安慰剂），目的是和试验组的结果进行对照性比较，以证实两组（多组）间结果的差异及程度。（2）对照的目的及必要性目的：消除非试验因素的干扰和影响，避免偏倚和系统误差，使结论更可靠，更有说服力。必要性是比较的基础,说明假设是否正确个体差异和影响因素不同疾病的

43、自愈倾向同期对照：在有明确诊断标准、纳入标准和排除标准的前提下，试验组和对照组同期进行研究，受试者从同一时间、同一地点选择，且试验条件及观察时限一致，试验结束后统一进行疗效判定和统计分析。在多中心试验中，每个中心都必须设立对照组，不能选用一个中心的患者作为试验组/对照组。每个中心的医疗条件、技术设备和患者特点等并不完全相同，一个中心只能作为一个独立的单位。（3）常见的对照类型自身对照：指同一组受试对象在身在试验的先后阶段，分别接受两种或两种以上不同干预措施，最后比较不同干预的效果。一般在接受一种干预措施后，应有一段时间的洗脱期方能接受另一种干预措施，以避免前一措施的后效应。适用于慢性病的研究。

44、受试对象A治疗第一阶段洗脱期第二阶段B治疗（3）常见的对照类型配对对照：按配对因素，如年龄、性别、病情程度等将试验者和对照组的研究对象进行配对，使两组间的配对因素相同，以消除这些因素干扰组间的可比性，增强结果的真实性。通常试验组与对照组以1:1或2:1配对，不宜超过4:1。（3）常见的对照类型（4）对照措施的选择安慰剂对照（Placebo Control）安慰剂是不具有真正治疗或致病效应的制剂，用这种制剂与具有治疗或致病效应的试验措施进行对照比较，即为安慰剂对照。常用于研究某一措施对相应疾病的防治效果。安慰药物与试验药物的外观、色泽、气味、制剂、用法、用药途径要完全一致。（4）对照措施的选择安

45、慰剂的使用要符合伦理要求某种疾病目前尚无已知的有效治疗方法；医学会一致认为心理暗示是当前已知对某病最有效的治疗方法；患者使用常规治疗存在不能忍受的不良反应，则无特殊不适的安慰剂可能是选择之一；已有证据表明正规治疗无效或其危险超出了预先的估计，从危险/效应比角度允许采用安慰剂对照。（4）对照措施的选择有效对照（Effective Control）设置的对照组，其研究对象所接受的治疗药物是当前临床公认的有效药物，故也称为“阳性对照”。Eg:选择上市中药作为对照药，但实际很多中药缺乏上市后正规的临床多中心、随机对照、双盲试验对其安全性和有效性进行的验证。按照EBM的观点，就是目前尚无证据证明其确实安

46、全、有效。 组间除干预措施不同外，其他影响结果的非处理因素如年龄等应尽可能相同或相近。1 各组研究对象所研究疾病的易感度及发病机会均衡可比。2 各组发现、观察与检测受试对象的方法、诊断标准等必须一致。3 对各组的受试对象必须具有无歧视性。4（3）设立对照应做到：随机化的定义及目的 指采用随机的方式，使每个受试对象都有同等 的机会被分配到不同的实验组和对照组。 随机化的目的是使各种已知或未知的特征（如 年龄、性别、病情等）在各实验组和对照组间 均衡。 注意：随机化分配虽能提高比较组间的均衡 性，但并不能保证比较组间具有均衡性。 对大样本效果好，小样本效果差。随机化的原则随机随便病人的选择性：对医

47、院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效辨别：按性别随机按就诊顺序随机按生日随机非随机非随机半随机随机化的准备病人的代表性：明确诊断纳入标准和排除标准：征得医师和病人同意随机化在临床试验中的一些要求：试验开始前应准备好随机安排表随机安排表应可以重现必须严格遵照随机安排表常用随机化方法简单随机法：可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字健来完成。当试验涉及的例数较少时，也不无视为简单可行的方法，但因临床试验的例数往往较多，使用这几种方法对研究

48、对象分组，便显得很不方便。 常用随机化方法区组随机：根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。适合临床研究中患者分散就诊的特点。同一区组（block）中各组病人数相等区组大小（长度）是处理数的倍数区组随机(例子）将名病人作区组随机分配至甲、乙两组。令每一区组内含名受试者，则有下列六种排列方式：甲甲乙乙甲乙甲乙甲乙乙甲乙乙甲甲乙甲乙甲乙甲甲乙区组随机的优点有利于保持组间例数的均等；有利于保持组间的可比性。若疾病的严重程度有明显的时间性或季节性，则轻重病例进入研究的时间可能相对集中。如用简单随机化方法分组，在研究的最早阶段，两组例数

49、相等的机会甚少，这样有可能使重症（或轻症）病人较多地被分配至某一组别，造成组间轻、重病人的构成不一样。按区组随机化分配病例时，有可能克服这一缺陷。这是由于同一区组的病例总是在相对集中的时间被纳入研究，他们同属于重症或轻症，而任一区组的分配结束时，两组例数又总是相等，因此，即使在研究过程的任一时点中止，组间轻、重病人的构成总是十分接近。常用随机化方法分层随机化使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：疾病或并发症的危险因素分层对疾病的预后有明显影响的因素分层：eg:影响冠心病预后因素遵循最小化原则：将分层因素控制在最低限度，以免造成分层后随机分组分散，组内样本含量过小 多中心临床

50、试验时，常以中心为分层因素进行分层随机疾病轻 度中 度重 度试验组对照组试验组对照组试验组对照组例如，已知急性心肌梗塞的重要预后因素包括起病后至接受治疗的时间、梗塞部位，是否有合并症等。据此，可作如下分层： 发病到治疗时间 梗塞部位 合并症 24小时 前壁 否 24小时 非前壁 有 上述各层次进行组合，可得层次 在样本含量较大（例如200以上）时，简单随机化常可保证组间的可比性，显然不需要进行分层随机分配；样本太小，分层过多，则难以实施。研究对象在100200之间，有至个重要影响因素，每个因素又有个水平时，应用分层随机较恰当。盲法（Blind/Masking）概念：临床试验中，如果试验的研究者

51、或受试者均不知道试验对象所在的组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。目的：为了避免临床试验中研究者和受试者的测量性偏倚和主观偏见，保证实事求是报告结果。盲法的类型单盲(single blind)：指只有受试者不知道自己所在组别和接受哪一种干预措施，而对研究者不设盲的方法。优点：研究人员知情便于对有可预知的某种试验药物的不良反应进行早发现，早处理；单盲可以减少来自受试者的偏倚。缺点：不能避免来自研究者的测量性偏倚和主观偏见。盲法的类型双盲（double blind）指研究执行者和受试的研究对象双方都不知道具体分组情况，也不知道受试者接受的是哪种干预措施。常用于随机对照试验中

52、。双盲试验大大减少了来自研究者和研究对象两方面主观因素所造成的偏倚。盲法的类型三盲（triple blind）：指在“双盲”试验的基础上，加上试验的数据处理和资料统计分析及其评价的“一盲”。大型的多中心随机对照试验中，全部的试验数据及其分析处理往往交由第三方承担，是独立于临床试验执行组织之外的，他们仅限于知道不同的组别资料，不知道具体的干预措施。重复的原则 观察单位的数量：在保证实验结果有一定 可靠性的前提下，确定最少 的样本例数。 重复的作用：是估计和控制实验中的随机 误差。（五）样本含量的估计 使假设检验的结论具有一定可靠性时所必须的样本含量指的是： 按照一定的检验水准（即假设检验的第一类

53、错误 大小）发现所比较因素间特定大小的效应差别，同时又保证一定检验效能（1-）时所需要的最小样本含量。 目的：用最少的经费完成最高效率的实验，并达到要求的可靠性。检验水准检验效能（1-）所比较总体的一些信息1.影响因素即第一类错误越小，所需 样本越大一般为0.05确定单侧双侧即把握度（1-）越大， 所需样本越大一般为0.1或0.2只有单侧均数比较： 总体标准差 两总体均数差率的比较： 总体率 两总体率差值 2.计算方法 查表法 公式法 计量资料的假设检验所需样本含量 样本均数与已知均数的比较 两样本均数的比较 计数资料的假设检验所需样本含量 样本率与总体率比较的样本含量估计 两独立样本量比较的

54、样本含量估计（六）实验研究-随机对照试验随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）：采用随机分配的方法，将符合试验要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，使非随机因素在组间尽可能得到平衡，然后分别接受相应的试验措施，在相同的环境或条件下，同期进行试验研究及观察试验反应，并尽量采用客观的判效指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。RCT被公认为临床治疗性试验的金标准方法。（六）实验研究-随机对照试验随机对照试验应用范围：最主要用于临床治疗性或预防性研究，借以探讨某一种干预措施与传统的治疗或安慰剂比较，是否可以提高对疾病治疗和预防的效果，为正确的治疗决策提供科

55、学依据。在特定的条件下，RCT也可以用于病因学因果效应研究。应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但又不能排除与疾病的发生有关。（六）实验研究-随机对照试验随机对照试验应用范围：药物不良反应的证实：有关RCT的研究结果中，呈现出的某种药物不良反应或严重后果，其证据当属可靠的因果效应，对指导临床实践的决策十分重要。RCT用于非临床试验的系统工程。如教学中、人才培养中。自愿加入试验的合格的研究对象随机分组试验1组临床治疗（*疗程）数据分析得出结论试验2组对照组试验3组研究对象符合纳入标准的研究对象不合格的研究对象拒绝加入试验的合格研究对象临床*评价、*检查RCT试验设计模式RCT的缺点：RCT比较费时，人力与财力支付较大；大多数单个RCT的结果，