药理学课件：第23章 肾素-血管紧张素系统药理

1、第23章肾素-血管紧张素系统药理学习目标掌握 ACEI的药理作用、临床应用及不良 反应。临床常用ACEI卡托普利、依 那普利、赖诺普利等的特点。掌握 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗 药的基本药理作用与临床应用，氯沙 坦、缬沙坦的特点。第一节 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotension system，RAS）一. 定义： 是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。二. 功能和构成：（1）参与心血管正常生理功能的调节；（2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；6Dr. SicaACE ReninAngiotensinogen(453aa)A

2、ngiotensin I(10 aa)Angiotensin II(8 aa)StimulusAngiotensinReceptorLow salt intakeLow blood volumeLow blood pressureVasoconstriction Sodium retention renin-angiotension system 主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放）。（1）交感神经张力；（2）肾内压力感受器；（3）致密斑机制；（4）化学与药物因素；（5）细胞内cAMP机制； 1肾素：2血管紧张素转化酶(ACE)又称激肽酶，是含Zn2+的单一多肽链的糖蛋白。

3、有细胞型和与血浆型两类。细胞型存在于细胞膜表面，以脑、肺含量最高。血浆型为可溶性，存在于体液中。对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性。3血管紧张素及其受体 Ang是Ang的前体，无特异性受体，生物活性很低。 Ang是RAS的主要活性肽，其受体有1型和2型。AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，血压升高。其升压机制为：1）兴奋血管平滑肌；2）促进儿茶酚胺的释放；3）促进醛固酮的释放；4）促进去甲肾上腺素释放； AT1受体AT2受体 AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2受体激动可调节AT1受体的功能，具有抗细胞增生和促进细胞凋亡的作用。三、存在： 1. 体液系统；

4、2. 除循环中的内分泌RAS外的许多组织； 3. 组织的培养细胞中也都发现了RAS； RAS与肾脏和肺脏无关，是独立存在的系统，通过自分泌和旁分泌，协同激肽系统参与心血管的生理调节。 循环ACE与组织ACE循环ACE 10%组织ACE90% 循环ACE（内分泌） 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌） 脉管系统（内皮） CNS 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺第二节 血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI ) ACE的活性部位有两个结合位点，含Zn2+的是ACEI有效基团必须结合的部位。1. 根据化学结构的不同分类：（1

5、）含有巯基（-SH）：卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：依那普利（3）含有磷酸基（-POOH）：福辛普利一、化学结构与分类 HSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶(b)(a)Zn2HCH3OO ACE2. 活性药与前药（1）ACEI与酶的Zn2+结合的基团必须有巯基（卡托普利）或为羧基（赖诺普利）。（2）许多ACEI为前药（prodrug）， 依那普利-COOC2H5-COOH，依那普利酸; 福辛普利-POOR -POOH，福辛普利酸。 故ACEI体外实验须用其羧酸活化型。 血管

6、紧张素系统 血管紧张素原血管紧张素 血管紧张素AT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗 AT1受体作用ACE激肽系统激肽原 缓激肽 失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2XACEI二、药理作用及应用 （一）基本药理作用1. 阻止Ang的生成及其作用： 血管舒张、醛固酮、血容量、血压、抑制心血管肥大增生 。2. 保存缓激肽的活性： 药物ACE缓激肽NO、PGI2 舒张血管、血压、（-）PC聚集、（-）心血管的重构。3. 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化： 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张； 抗氧化、抗动脉粥样硬化。4. 抗心肌缺血与保护心肌： 药物减轻心肌缺血再灌

7、的损伤、对抗自由基对心肌的损伤保护心肌（一）基本药理作用5.对胰岛素敏感性的影响：增加糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性。6.阻止心血管病理性重构： 药物Ang阻止心肌细胞、血管重构改善心脏功能、心肌及血管顺应性； 该作用可能与缓激肽B2受体有关。（一）基本药理作用（二）临床应用1. 高血压：适用于各型高血压。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人为首选。轻、中度高血压可单独应用；与利尿药合用可增加疗效。对心、脑、肾的保护作用，有利于高血压的治疗。2. 心衰与心梗：通过扩张血管减轻心脏前后负荷，增加心排出量，逆转心肌重构等，改善心功能。降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命（效果较其他扩血管药和抗心

8、衰药好）降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力学和器官的灌注。（二）临床应用3. 糖尿病性肾病和其他肾病：改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化；对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等肾功能障碍；对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病则加重肾功能障碍；（二）临床应用0-5-10-15-20-25-30-35HOPE: 应用ACEI使危险降低CVD 死亡 非致死 MI中风新发糖尿病%*p24 1次/ d第三节 血管紧张素受体拮抗药（angiotensin type receptor blockers， ARB) 血管紧张素系统 血管紧张素原血管紧张素 血管紧张素AT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞

9、增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗 AT1受体作用ACE激肽系统激肽原 缓激肽 失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2AT1受体拮抗剂ARB作用机制ARB阻断AT1R血容量血管阻力心血管肥厚ADS血压心脏负荷肾素AngIIAT2RNOACEI与ARB特点比较 ARB 完全阻滞ACE和非ACE途径 生成的AngII 只阻滞AT1受体效应，不 影响AT2、AT3、AT4受体 不影响缓激肽系统 不发生咳嗽 无AngII、ADS逃逸 ACEI只阻滞ACE途径生成的AngII抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应加强缓激肽系统作用咳嗽相对常见有AngII、ADS逃逸1.2.3.4.5.特点：

10、 1.选择性（-）AT1-R（-）Ang、醛固酮； 2.间接（+）AT2-RNO ； 3.血管舒张、血压、防治心血管的重构； 4.不抑制ACE，不产生缓激肽引起的咳嗽； 5.对水钠潴留、血钾、胰岛素等影响较小； 6. ARB与ACEI合用可以取长补短，增强疗效。 一、基本药理作用与应用二、 ARB常用药氯沙坦 特点：1. 受体选择性：AT1 AT22. 代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强10-40倍；3. 保护肾脏 4. 增加尿酸排泄5. 长期应用抑制心肌和血管肥厚缬沙坦特点：1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚；3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压4.不良反应少。5.禁用于妊娠与哺乳妇女。伊白沙坦特点：1.AT1:AT2=8500-1万；比氯沙坦强10倍