肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考课件

1、肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考 肿瘤免疫热潮目 录第一部分 免疫治疗概述第二部分 肿瘤免疫治疗新进展第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考 人痘接种胞衣痂皮吹痘古代免疫学临床实践“上医治未病”的理念中国古代免疫实践的传播1900s19852010sSteven Rosenberg Lieping Chen James AllisonCarl June -Infection associates with better cancer treatment-“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.-IL-2 therapy-Adoptive cell

2、 transfer-Enhance T cell function(Tumor infiltrating T,DC vaccine, etc.)-Target T cell for cancer immunotherpy-Anti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-CTLA-4-Engineered CAR T cells免疫治疗的发展William Bradley Coley 传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势免疫治疗的发展肿瘤免疫药物治疗的历史三代肿瘤免疫治疗药物Ipilimumab

3、(百时美施贵宝)Pembrolizumab(默克)T-vec(安进)Atezolizumab(基因泰克/罗氏)多种治疗在开发中CAR-T(诺华)Blinatumomab(安进)Sipuleucel-T(Dendreon，现为威朗制药)Nivolumab(百时美施贵宝)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代Anti-PD-L1NSCLCMedian OS (95% CI), moOverall (N = 129)9.9 (7.8, 12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo. at RiskOS (%)1 y OS, 42%2 y OS,

4、24%3 y OS, 18%5 y OS, 16%100免疫治疗带来治愈的希望Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLCBrahmer, AACR 2017目 录第一部分 免疫治疗概述第二部分 肿瘤免疫治疗新进展第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考 免疫细胞发挥重要作用的临床证据某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T细胞) 存在，则临床预后较好.13晚期少转移征象少生存期延长复发风险下降当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发生风险增加.HIV患者4免疫抑制剂治疗的器官移植患者51. HWANG WT

5、ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860-867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.肿瘤T细胞T细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1肿瘤活化T 细胞未活化T 细胞淋巴结树突状细胞T 细胞通过释放溶解

6、酶或诱导凋亡而杀死肿瘤细胞.活化 T细胞回迁至肿瘤.树突状细胞激活淋巴结中幼稚T细胞肿瘤细胞释放抗原并被树突状细胞捕获May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264. 免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控T细胞应答的持续时间和水平.检查点 检查

7、点 肿瘤活化T 细胞未活化T 细胞淋巴结树突状细胞未活化T 细胞MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFN 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞T细胞受体T细胞受体PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T细胞NFBOtherPI3K肿瘤细胞IFNIFNRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.逃逸EliminationEquilibra

8、tionEscape平衡免疫抑制增强清除免疫编辑（immunoediting）的三个阶段Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017免疫平衡影响肿瘤结局负向调节正向调节免疫编辑（再平衡）树突状细胞抗原提呈细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性NK细胞的活性其他效应细胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12:

9、 307 313Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他16肿瘤免疫治疗Cancer immunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific肿瘤免疫治疗分类细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer, ACT）Christopher A. Klebanoffet al. Nature

10、 Reviews Clinical Oncology. 2014淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell, LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell, CIK）肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell） 癌症疫苗和治疗性抗体George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（ca

11、ncer immunoprevention）所用的疫苗治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs ）癌症疫苗作用机制癌症治疗性抗体作用机制抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）补体依赖的细胞毒作用（CDC）免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）CTLA-4抑制剂（CTLA4 inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制剂（PD-L1 inhibitor）atezolizumabdu

12、rvalumabavelumab Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights 免疫联合治疗（Immune combination therapy）I-O联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子抑制剂、EGFR TKI免疫联合立体定向放疗（immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）Ipilimumab + nivolumabTremelimumab + durvalumabEnhance T-cell stimulation (vaccines)New a

13、gents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞，免疫抑制细胞，基质细胞等功能。释放抗原放疗破坏肿瘤基质，能够增强免疫识别。产生远隔效应 （abscopal effect ）化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物免疫治疗的反应模式Weeks -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超进展Hyperprogression原发性

14、抵抗（耐药）Primary resistance适应性抵抗（耐药）Adaptive resistance假性进展Pseudoprogression获得性抵抗（耐药）Acquired resistanceLong-term responseAdapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Tumor burden免疫治疗的评价和毒副反应 iRECIST基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST2013 iRC2017 iRECIST2009 RECIST靶病

15、灶直径总和增加20%或出现一个或多个新病灶4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷较最低值增加25%（在任意时间点）SLD较基线或最低值增加 20%；最佳缓解可能在多次评价PD之后出现；只计算基线可测量病灶。第1次记录PD后4 周进行确认。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）免疫治疗的评价 治疗前后脉管及基因检测 DCE-MRI（密度增强磁共振成像） 监测肿瘤和分数血容量(FBV)

16、 计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、KEFKTRANS*EF/100的中位值收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML）新抗原（neoantigen）微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）错配修复（mismatch repair）免疫治疗效果预测 一、遗传学标记下一代基因测序（NGS）全基因组测序（WGS）全外显子测序（WES）驱动基因（Driver gene）错配修复基因（mismatch repair gen

17、e），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突变组学（mutanome）突变负荷（TMB）新抗原（neoantigen）dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L检测评价分析二、肠道微生物群含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好抗生素（antibiotics）可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应微生物群调节治疗，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）粪便移植（fecal transplant）或具有协同抗肿瘤作用Vtizou M, et al

18、. Science. 2015; Sivan A, et al. Science. 2015; Chaput N, et al. Ann Oncol. 2017三、免疫表型（immune phenotypes）免疫表型评分（immunophenoscore）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分，包括MHC分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞免疫表型图immunophenogramPD-1抗体有反应Charoentong P, et al. Cell Rep. 2017 Jan 3;18:248-262.PD-1抗体无反应cold tumor hot tumor目 录第一部分 免疫治疗概

19、述第二部分 肿瘤免疫治疗新进展第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考 热点中的冷静思考2413 联合治疗，如何联合? 肿瘤微环境的 影响力有多大?毒副反应的本质?免疫治疗 的可及性？联合治疗，如何联合?Gainor JF,et al.J Clin Oncol 2016.研究人群设计主要终点ClinicalT IDCheckMate 026PD-L1阳性NSCLCNivolumab vs. 铂类两药化疗PFSNCT02041533CheckMate 227PD-L1阳性及PD-L1阴性NSCLC队列PD-L1阳性队列：Nivolumab vs. nivolumab + ipilimu

20、mab vs. 铂类两药化疗PD-L1阴性队列：Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab + 铂类两药化疗 vs. 铂类两药化疗OS，PFSNCT02477826KEYNOTE 024PD-L1阳性NSCLCPembrolizumab vs. 铂类两药化疗PFSNCT02142738KEYNOTE 042PD-L1阳性NSCLCPembrolizumab vs. 铂类两药化疗OSNCT02220894KEYNOTE 189NSCLC非鳞癌铂类-培美曲赛 Pembrolizumab PFSNCT02578680IMpower 110PD-L1阳性NSCLC非鳞癌A

21、tezolizumab vs. 铂类+培美曲赛PFSNCT02409342IMpower 111PD-L1阳性NSCLC鳞癌Atezolizumab vs. 铂类+吉西他滨PFSNCT02409355IMpower 130NSCLC非鳞癌Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇 vs. 卡铂+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower 131NSCLC鳞癌Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇 vs. Atezolizumab+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower 150NSCLC非鳞癌Atezolizumab+卡铂+紫杉醇贝

22、伐珠单抗 vs. 卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumab vs. durvalumab+tremelimumab vs. 铂类两药化疗PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumab vs. 铂类两药化疗OSNCT02542293进行中的抗PD-1/PD-L1一线治疗临床研究“me too” too muchNIVOLU + IPILIMU PD-1抑制单抗 CTLA-4抑制单抗 BMS 入组的77例患者均为未经过化疗的进展期非小细胞肺癌患者，因此相当于评估了OPDIVO联合YERVOY在

23、晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的疗效。CheckMate 012 研究结果重磅炸弹！联合 增效1. SAMIR N. KHLEIF CLINICAL CANCER RESEARCH 20172. BERNARD A. FOX CANCER IMMUNOLOGYRESEARCH 2017 OX40抗体和PD-1抑制剂联用降低了OX40抗体的作用，并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳。 OX40+PD-1(delay)：在两种肿瘤模型中，先用OX40抗体，然后使用PD-1抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药的疗效，导致肿瘤进展延迟。 该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效的时机的重要性，并提出了在免疫疗法联

24、合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试。 Bernard A. Fox Cancer ImmunologyResearch 2017 至2017年8月底PFSOSMYSTICIII期临床试验 IMvigor211临床研究中 pem在复发头颈部鳞癌的III期临床研究 durva 、durva+treme vs 含铂化疗方案 NSCLCatezo VS 化疗 局部晚期和转移性尿路上皮癌 目前肿瘤免疫治疗的真实有效率约为20-40 未知及未解决的问题依然很多！肿瘤微环境的影响力有多大?根据相关的T细胞类型可将大肠癌分为三种类型免疫“荒漠”(COLD TUMOR)CD8+ T细胞在肿瘤及其周边缺失增

25、加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+ T细胞积聚但并未有效浸润使T细胞与肿瘤细胞产生关联炎症性（HOT TUMOR）CD8+ T细胞浸润，但为非功能性加速T细胞应答或解除T细胞应答抑制大部分mCRC肿瘤无T细胞 对PD-L1/PD-1通路抑制剂单独治疗无响应MSI-高 (5%)MSS更可能对单独PD-L1/PD-1通路抑制剂治疗有响应Kim and Chen. Ann Oncol 2016Hegde et al. Clin Cancer Res 2016如何治疗其他95%的MSS型CRC肿瘤：联合策略我们是否能将非炎症性肿瘤转化为炎症性？免疫“荒漠”CD8+ T细胞在肿瘤及其周边缺失增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+ T细胞积聚但并未有效浸润使T细胞与肿瘤细胞产生关联INFLAME