药物分析学：第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

1、药物分析第 八 章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析Analysis of Aromatic Amine Drugs1局麻药物 它是一类能在用药部位局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。局麻药物亲脂性芳香环中间连接功能基亲水性胺基HN-C-R2 O2第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体CH3二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物酰化NHCO7盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride)盐酸妥卡尼盐酸罗哌卡因盐酸布比卡因（Bupivacaine Hydrochloride）芳伯氨基酯键,易水解

2、脂烃胺Cl反应 盐酸普鲁卡因三、主要理化性质101.芳伯氨基特性：重氮化偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。2.弱碱性：叔胺氮的侧链，具有弱碱性，能成盐；能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。苯佐卡因除外盐酸利多卡因、布比卡因、罗哌卡因除外113.与金属离子发生沉淀反应：酰氨基上氮可与Cu2+, Co2+络合，生成有色配位化合物沉淀12利多卡因124.UV：苯环、取代基与脂肪胺侧链6. 溶解性： 游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂； 其盐酸盐则易溶于水，难溶于有机溶剂5.水解特性：酯键或酰胺键易水解，水解产物为对氨基苯甲酸，对丁氨基苯甲酸13

3、第二节、鉴别试验 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH-萘酚橙黄猩红色生成偶氮染料一、重氮化-偶合反应间接反应直接反应水解15 丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N亚硝基化合物的乳白色沉淀。 特例盐酸丁卡因：CH3N(CH3)2N(CH3)217 1. 与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征） 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色；与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。二、与金属离子反应18(1)与铜离子的反应19盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等，在同样条件下不发生此反应。(2

4、)与钴盐反应(3)与汞离子反应对氨基苯甲酸酯类（苯佐卡因）黄色红色或橙黄色硝酸汞煮沸硝酸酸化芳酰胺类（盐酸利多卡因） 2. 羟肟酸铁盐反应 ： 基于普鲁卡因胺分子中芳酰胺结构，可被浓过氧化氢氧化成羟肟酸，再与三氯化铁形成配位化合物羟肟酸铁。（紫红色暗棕色棕黑色 ）1.盐酸普鲁卡因的鉴别 三、水解产物反应盐酸普鲁卡因 + NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）对氨基苯甲酸钠 + HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）242. 苯佐卡因的鉴别（乙醇）（碘仿臭气，黄色沉淀）25三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因黄色沉淀黄色沉淀四、制备衍生

5、物测熔点五、紫外特征吸收光谱法盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺六、红外吸收光谱法盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？怎样检查？采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。第三节 特殊杂质与检查杂质来源： 水解产生、脱羧、氧化第四节 含量测定Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定具潜在芳伯氨基的药物经水解芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原（一）亚硝酸钠滴定法 30还原1. 基本原理：Ar-NHCOR + H2OAr-NH2 + RCOOHH +Ar-NH2 + NaNO2 +2HClAr-N2+Cl- + NaCl +2H2O 永

6、停滴定法指示反应终点 Ch.P2015中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射液可直接采用本法2.测定主要条件：(1) 加入适量KBr加快反应速度在盐酸体系中，重氮化反应的机理为： NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHCl反应平衡常数重氮化的反应历程为：控速步骤KBr + HClHBr + KClHNO2 + HBrNOBr + H2OKHBr重氮化的反应历程为：HNO2 + HClNOCl + H2OKHCl KHBr 比KHCl大300倍生成NOBr量大得多加快反应速度为啥加入KBr ？ 重氮化速度加快 重氮盐在酸性介质中

7、稳定 防止生成偶氮氨基化合物（一）亚硝酸钠滴定法 (2) 加过量HCl加速反应：Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl强酸Ar-NH2 : HCl 1 : 2.56 HNO2 + HClNOCl + H2O36(3) 室温条件下滴定: T太高Ar-N2+Cl- + H2O Ar-OH + N2 + HCl 温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍亚硝酸钠滴定法一般在室温1030进行，15 以下结果较准确重氮化反应一般在0-5进行；低温反应太慢快速滴定法 将滴定管尖端插入液面下2/3处，一次性将反应所需的大部分NaNO2迅速加入待测液中，使其尽快反应。然后将滴

8、定管提出液面，少量水淋洗尖端，在缓慢滴定至终点。(4) 滴定管尖端插入液面下滴定38(3) 内指示剂法 中性红 不可逆指示剂3.指示终点的方法 (1) 永停滴定法 (2) 外指示剂法用KI-淀粉指示剂(4) 电位法A 永停滴定法原理：在被测溶液中插入两个相同铂电极，滴定终点前，无亚硝酸，回路中无电流；终点过后，微量的亚硝酸与铂电极起氧化还原反应而产生电流，电流计指针偏转不在回复，即为滴定终点。10200mV灵敏的检流计原理：滴定终点，溶液中稍过量的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2B 外指示剂法淀粉-KI糊剂或试纸滴定时，把淀粉-KI试液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板

9、上划，如果立即出现蓝色即到滴定终点。(二）非水溶液滴定法 基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸合质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+ + CH3COO-2BHCl + Hg(Ac)22BHAc + HgCl2BHAc + HClO4BHClO4 + HAc盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下： 本类药物可利用芳伯氨基的重氮化偶合反应，生成的有色偶氮染料，在可见光范围内测定吸收度进行比色测定。但专属性较低，凡能重氮化的有机

10、化合物如磺胺类、对氨基酚、对氨基苯甲酸等有干扰本类药物均含有苯环，具有特征紫外吸收ChP2015：注射用盐酸丁卡因ChP2015：盐酸普鲁卡因注射液、对乙酰氨基酚（三）分光光度法（四）HPLC法练习题： 1简述亚硝酸钠滴定法的原理及KBr的作用。 2试从盐酸普鲁卡因的结构出发，分析其可能具有哪些鉴别反应和含量测定方法？ 44谢谢！45例1盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有A. 重氮化偶合反应B. 羟肟酸铁盐反应C. 氧化反应D. 磺化反应E. 碘化反应 46例2采用亚硝酸钠法测定含量的药物有A. 苯巴比妥B. 盐酸丁卡因C.苯佐卡因D. 注射用盐酸普鲁卡因E. 盐酸去氧肾上腺素 47例3下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者A. 乙酰水杨酸B. 对氨基水杨酸钠C. 对乙酰氨基酚D. 普鲁卡因E. 苯佐卡因 48例4. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是A. 添加BrB. 生成NO+Br C生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反应进行 49例5中国药典（2015年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为A. 电位法 B. 永停法C. 外指示剂法 D. 内指示剂法E. 自身指示剂法 50例6亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有A. 自身指示剂法B. 内指示剂法C. 永停法D. 外指示剂