生物药剂动力学：第六章 药物的排泄

1、HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第 六 章 药 物 排 泄1. 掌握药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素、掌握肾小球滤过的特点、掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响2. 熟悉药物胆汁排泄的过程及特点、熟悉肝肠循环的概念及对药物作用的影响3. 了解药物排泄的其它途径目的与要求： 一、药物的肾排泄 二、药物的胆汁排泄 三、药物的其他排泄途径教学内容：（2学时）几个要点： 肾脏是药物排泄的最主要器官 药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管主动分泌三者综合作用的结果 胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径 肝肠循环可影响药物的作用 排泄（excretion）是药物及其代

2、谢产物排出体外的过程，是药物自体内消除的一种形式。与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。什么是药物的排泄？1. 药物排泄途径多样：包括肾脏、胆汁、汗腺、唾液腺、乳腺、肺等途径。2. 排泄的途径和速度等依据药物的种类而异。3. 肾脏是药物的排泄的主要器官。药物可以以代谢物或原形从肾脏排泄。药物排泄的特点：第一节 药物的肾脏排泄一、肾小球滤过二、肾小管重吸收三、肾小管主动分泌肾的生理结构及特点肾的位置肾的纵剖模式图肾的生理结构及特点肾单位及周边毛细血管结构模式图肾单位 肾小体 近曲小管 髓袢 远曲小管 集合管肾小球肾小囊髓袢近曲小管远曲小管集合管肾的生理结构及特点 药物的肾排泄是肾小球滤过、肾

3、小管分泌与肾小管重吸收三者的综合结果。FR 为药物的重吸收分数肾排泄率：排泄率 （1 - FR）（滤过率 + 分泌率）一、肾小球滤过 大约心输出量的20%25%血液进入肾脏。血液由肾小动脉进入肾小球，肾小球毛细血管内皮细胞极薄，其上分布有很多直径约610nm的小孔，通透性较高。肾小球毛细血管壁总面积超过1.6m2，滤过面积大。 相对分子量小于2000的小分子药物比较容易滤过，相对分子量大于2万的蛋白，滤过明显下降。只有未结合药物才可以从肾小球滤过 肾小球虑过速度不仅依赖于毛细血管的通透性，也取决于肾小球的有效虑过压。 滤过压与肾血流和肾小球毛细血管内的静压力密切相关 菊 粉，分子量5000的水

4、溶性多糖，体内不与血浆蛋白结合，既不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不贮积在肾，无毒，不影响过滤速度，可作为人和动物肾小球滤过率的指标 肾小球滤过作用的大小用肾小球滤过率（GFR）来表示GFR = Uin V /Pin 正常成年男子GFR为125ml/min，妇女大约低10%Pin GFR = Uin V Pin为血浆中菊粉浓度； GFR为肾小球每分钟滤过血浆容积； V 和Uin分别为每分钟尿量和尿中菊粉浓度二、肾小管重吸收1、药物的脂溶性2、尿pH值和药物的pKa3、尿 量1、药物的脂溶性2、尿pH值和药物的pKa 只有介于3和7.5之间的非极性酸，其清除率与尿pH值的变化密切相关

5、介于6与12之间的非极性碱性药物的重吸收变化较大3、尿 量三、肾小管主动分泌肾小管主动分泌特征：需要载体参与需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运存在竞争抑制作用有饱和现象蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度1、有机酸 ：有机酸的分泌主要通过阴离子分泌机制进行，可用对氨基马尿酸为代表，也称为有机酸分泌机制2、有机碱 ：通过阳离子分泌机制进行肾小管分泌机制： 某些两性电解质的肾小管分泌具有有机酸和有机碱的双重机制。如：NA、DA、VitB6等肾小管分泌的部分药物：有机弱酸类 水杨酸、磺胺类、双香豆素、青霉素G、保泰松、对位氨基水杨酸、呋塞米等有机弱碱类 多巴胺、维生

6、素B1、胰岛素、胍乙啶、普鲁卡因等四、肾清除率 肾清除率（renal clearance，Clr）定量描述药物通过肾的排泄效率。是指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积就被称为该物质的血浆清除率。（常用ml/min表示） Clr U V /P第二节 药物的胆汁排泄一、胆汁排泄是肾脏外排泄中最主要的途径。二、维生素A 、 D 、 E 、 B12、性激素、甲状腺素及其这些物质的代谢物从胆汁排泄非常显著。一、药物胆汁排泄的过程与特性 药物胆汁排泄速率和程度受药物的理化性质（化学结构、极性、分子量等）和某些生物学因素（动物种属、性别、年龄、胆汁流

7、量、药物生物转化过程等）的影响。 从从胆汁排泄的药物，应该有一定的极性和化学基团。 分子量在3005000之间，分子量500左右的药物有较好的胆汁排泄 药物从胆汁排泄中消除有三种形式，即原形药物、葡萄糖醛酸结合物和谷胱甘肽结合物。 对原形药物来说，只有分子中具有羧基、磺酸基或铵离子等极性功能团时才能直接从胆汁排泄。对分子量较小的药物，形成结合物能够增加分子量和极性，有利于胆汁排泄。药物胆汁排泄的形式：药物胆汁排泄的分类：1、胆汁排泄的被动转运 2、胆汁排泄的主动分泌1、胆汁排泄的被动转运 如:甘露醇、蔗糖、菊粉等，排泄量较小（1）通过细胞膜上的小孔扩散，即膜孔扩散，小分子药物通过此种方式转运（

8、2）通过细胞膜类脂质部分扩散，油/水分配系数大和脂溶性高的药物通过此种方式转运。2、胆汁排泄的主动分泌 许多药物或其代谢物在胆汁中的浓度显著高于血液浓度，他们从胆汁中的排泄属主动过程 至少存在五种转运系统：有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及胆汁酸盐和重金属等 特 点：饱和现象、逆浓度差、竞争性抑制、代谢抑制剂的抑制二、肠肝循环 肠肝循环（enterohepatic cycle）是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。 洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平等第三节 药物的其他排泄途径一、药物从乳汁排泄二、药物从唾液排泄三、药物从肺排泄四、药物从汗腺排泄一、药物从乳汁排泄 药物的浓度梯度 药物的脂溶性 血浆与乳汁的pH 药物分子量的大小 如：红霉素、安 定、卡马西平、SIZ二、药物从唾液排泄 1、药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运 2、转运速率与药物的脂溶性、pKa和蛋白结合率等因素有关。 3、 唾液pH是影响