苯丙酮尿症诊断鉴别诊断和治疗Phenylketonuria

1、苯丙酮尿症诊断鉴别诊断和治疗Phenylketonuria我国PKU新生儿筛查年份 筛查数 病人 发病率1996 224848 17 1:132261997 445824 35 1:127381998 578489 54 1:107131999 864796 97 1:8915 1112980 94 1:118402001 142 1:10710苯丙酮尿症的历史(1)1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， P

2、KU病人肝组织不能苯丙酮尿症的历史(2)1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸 BH4 对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸 肾上腺素遗传方式常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带患儿

3、的父母是疾病的携带者子代发病的概率25临床分类经典型PKU中度高苯丙氨酸血症(血Phe3601200umol/L)轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120360umol/L)四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症典型的PKU的临床特点毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉临床类型经典型PKU苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的0-4%具有经典型PKU的临床表现尿FeCl3、DNPH试验强阳性血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl)四氢生物蝶呤(BH4)缺乏四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PK

4、U.常染色体隐性遗传BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗BH4缺乏临床表现生后可出现吸吮力低下，吞咽困难约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉小头畸形及智能发育障碍PKU的实验室诊断血苯丙氨酸测定尿三氯化铁（FeCl3）试验 3试剂， 尿呈绿色为阳性；2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂， 尿液呈黄色,荧光反应为阳性尿蝶呤谱分析 脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。智力测定 评估智能发育程度。串联质谱分析 PKU，男，15

5、天，Phe: 651mol/L PheD5-Phe治疗 治疗原则第一种可通过饮食控制治疗的遗传病低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至240mol/L 凡血phe浓度360umol/L(6mg/dl)者均应治疗婴儿停止母乳或牛乳喂养，给予低苯丙氨酸奶方1岁以上幼儿、儿童可用无苯丙氨酸奶方治疗每日按每公斤体重热卡、蛋白质需要量计算奶粉摄入量。一般服用奶方后第4天起，phe下降，一周可降至正常 过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡每个患儿对苯丙氨酸的

6、耐受量不同低苯丙氨酸奶方 治疗至少到10岁以上家长的合作是成功的关键因素之一避免母源性PKU：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿治疗方法一经诊断，停止哺乳给予低苯丙氨酸奶方治疗(国产、进口)，控制血苯丙氨酸浓度待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量 添加天然饮食，首选母乳，进食后2小时采血每次添加天然饮食或更换食谱后3天， 复查血苯丙氨酸 低苯丙氨酸奶方:酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附去除大部分Phe。供1岁以下婴儿服用。无苯丙氨酸奶方：将各种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合而成。供1岁以上幼儿、儿童使用。国产低(无)苯丙氨酸奶方(华夏2号)100克干粉成份表

7、-成份 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合 15.0克 脂肪 8.0克碳水化合物 68.0克维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸, 叶酸, 胆酸,泛酸.常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯;微量元素 铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸 16岁 315产前诊断在西方发达国家，文化背景和社会保障制度，高危家庭一般不进行产前诊断发展中国家，治疗奶粉价格昂贵，高危家庭一般会主动提出进行产前诊断国内近400例高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益 苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后 诊断、鉴别诊断 其它病因 经典型PKU BH4缺乏 遗传咨询 家系D

8、NA分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星） 怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析 结果分析与咨询 防病于未然古人云：圣人不治已病治未病西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。 新生儿筛查对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。 四氢生物蝶呤缺乏症概念四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.常染色体隐性遗传BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗 常见的BH4缺乏的酶6-丙酮酰四氢蝶呤合

9、成酶(PTPS)二氢蝶呤还原酶(DHPR)GTP环化水解酶(GTPch)BH4缺乏早期，除了血phe增高外，无任何临床表现，给予低phe奶方治疗后，血phe虽很快下降，但出现进行性的神经系统损害症状。BH4缺乏的治疗方法与经典型PKU不同。 四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch P35新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴5-羟色氨酸 生物蝶呤(B) 多巴胺 5-羟色胺BH4缺乏症临床表

10、现生后可出现吸吮力低下，吞咽困难约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉小头畸形及智能发育障碍BH4缺乏症实验室检测方法高效液相层析仪（HPLC）尿蝶呤谱分析PTPS缺乏:尿新蝶呤(N)明显增加，生物蝶呤(B)明显降低,N/B增高，B%往往10%DHPR缺乏: 新蝶呤可正常，生物蝶呤明显增加，N/B降低，B%增高或正常，可进一步作DHPR活性测定尿蝶呤分析步骤新鲜尿液10ml+ 加抗坏血酸200mg离心过滤后取上清液500ul加入40%TCA 50ul,10mg MnO2静止10分钟，离心过滤另测肌酐浓度，0.1

11、N HCL稀释至2-3mg/dl分别注射标准品及待测样本20ul入HPLC,经检测器分析，得出各蝶呤谱峰面积与标准品蝶呤峰面积对照，计算出各蝶呤的含量特异酶的测定干血滤纸片测定红细胞内DHPR活性，正常为2-5mu/mgHb。采用红细胞或皮肤成纤维细胞作PTPS活性测定肝活检或被刺激过的单核细胞作GTPch活性测定。BH4负荷试验血Phe 10mg/dl直接作BH4负荷试验;血Phe 10mg%,Phe负荷试验+ BH4负荷试验给予BH4药物（20mg/Kg）口服服前，服后2小时，4小时，6小时，8小时、24小时分别取血测定pheBH4负荷试验结果判断PTPS缺乏者，给BH4（20mg/kg）

12、后24小时血phe明显下降,尿蝶呤B%上升对DHPR缺乏者，给BH4 (20mg/kg)后8小时，血phe明显下降。经典型PKU者血phe下降不明显上海市儿科医学研究所结果 1981年至2003年治疗900余例PKU和HPA患儿 50例经新生儿筛查PKU患者有5例诊断BH4缺乏，占10共诊断BH4缺乏症50例，都是PTPS缺乏症 BH4D治疗方案降低血Phe浓度 BH4片1-1.d-1改善神经系统症状 -1.d-1-1.d-1-1.d-1监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状袁x 男 新生儿筛查诊断PKU，饮食治疗生后6月全身软弱，肌张力低下，嗜睡头后仰，四肢伸直样发作尿蝶呤筛查诊断为PTPSD6个月起DOPA,5-HTP治疗，2岁加BH4片现5岁，已治疗4年半，生长发育正常，IQ 80-90分赵x 男 生后10月诊断为高苯丙氨酸血症，未治疗6岁因全身软弱，不会站、不会说话复诊尿蝶呤筛查诊断为PTPSD（经典型）6岁起DOPA,5-HTP治疗，7岁加BH4片现7岁多，行走自如，会说2-3个字杜XX 男 新生儿筛查诊断PKU，饮食治疗生后2月全身软弱，反应差、肌张力低下尿蝶呤筛查诊断为PTPSD2个月起BH4