ACS合并消化道出血治疗策略朱国英

1、ACS抗栓治疗合并上消化道出血 的治疗策略1病例1 : 消化道出血伴下壁 NSTEMI患者，男性，45岁，因黑便1天就诊既往高血压病、高脂血症 ，长期服用阿司匹林血红蛋白71g/l ，生命体征平稳胃镜：糜烂性胃炎出血,予制酸止血治疗入院后第2天又黑便1次 ,当天下午4时出现剧烈胸痛伴大汗，持续1小时不缓解心电图：下壁导联ST段压低 , T波倒置cTnI 0.99 , 肌红蛋白和 CK- MB 明显升高2病例1 : 讨论 (1)胃镜为糜烂性胃炎出血，血色素明显下降，有可能再次出血。如果行PCI，术后的药物治疗非常困难不仅阿司匹林有消化道出血副作用，氯吡格雷常导致胃肠并发症，不是用氯吡格雷就高枕无

2、忧了心肌梗死发生的原因不除外血/氧供求关系的变化而非真正的局部血栓形成，持续的不能短时纠正的供需矛盾同样引起严重的胸痛和心肌坏死如果能迅速纠正贫血，患者冠脉灌注改善，可能避免心肌进一步缺血坏死3病例1 : 讨论(2)立即纠正上消化道大出血，积极制酸、保护胃粘膜很重要主要问题是要不要急诊PCI ？： 这个病人是 NSTEMI，可能是下壁心梗 ; 该患者年龄较轻，冠脉病变应该不会很严重，此次的心梗是低血红蛋白、低血容量诱发，血流动力学并没有受到明显影响，不行急诊PCI的话死亡率也不会很高， 不值得冒着术后支架内血栓形成及消化道继续出血的高风险行急诊PCI ; 可以出血控制后择期行 PCI建议输血、

3、稳定斑块、扩冠等相关治疗，观察病情，如果心梗明显进展再考虑 PCI治疗！4病例 2：出血伴前壁心梗 + 休克患者，男，因急性上消化道岀血入消化科，Hb 63g/L当天出现前壁 STEMI，血压低，病情危重输血、急诊PCI-前降支中段植入支架 1 枚术后LMWH，禁食，但患者岀血不止，黑便 + 呕血停用肝素及任何抗凝药物，由于患者病情极为危重， 不易搬动，给予观察，拟病情平稳后胃镜下治疗术后第二天血栓形成，急诊球囊扩张，TIMI血流 3 级术后立即给予胃镜下止血，输血洛赛克、氯吡格雷、低分子肝素患者10天后岀血止住，未出现血栓形成5病例2 ：讨论 (1)伴消化道出血时的介入治疗属相对禁忌 : 如

4、果利大于弊 ，可以考虑 如果弊大于利 ，则不考虑患者 STEMI 伴心源性休克，急诊 PCI 应该是利大于弊术后问题很多: 术后必须应用波立维和低分子肝素，主要问题是出血又是亚急性血栓形成。患者术后及时胃镜下止血起了很关键作用，低血红蛋白( Hb 63g/L )需反复输血以度难关同时用强力抑酸和保护胃黏膜很重要6病例2：讨论 (2)如果一定要放支架，应该用裸支架如导丝或球囊扩张后，远端血流达TIMI 3级，也可以不植入支架术后应该马上行床旁胃镜检查、胃镜下止血7病例 3：急诊介入后早期发生消化道出血患者女性，65岁，因持续剧烈胸痛 4 小时不缓解到急诊就诊心电图：V1-6 ST段弓背向上抬高

5、( 前壁 STEMI )急诊PCI : 前降支近端完全闭塞，植入DES术后按常规治疗: 阿司匹林、氯吡格雷、LMWH、他汀等术后第2天出现黑便，Hb 由 115g / L降至90g / L，生命体征尚平稳8病例 4急诊 PCI 后较晚期发生消化道出血患者男性，72岁，因前壁 STEMI 行急诊PCI 治疗，LAD 植入 DES ; LCX 远端 70 % 狭窄，未干预术后常规治疗，病情平稳，出院药物治疗：阿司匹林、氯吡格雷、他汀、ARB、比索洛尔术后4 个月时患者感觉胃部不适，体重减轻，但无黑便及呕血，便潜血阴性胃镜检查：胃粘膜损伤伴出血9急性冠脉综合征 & 消化道出血 心血管内科医生面临的越

6、来越常见的临床问题， 合并存在又互为因果是一件十分棘手的临床问题处理上“ 难以决断 ”，常常是经验治疗或摸索性治疗 “ 走钢丝 ”涉及多学科的交叉问题，值得心内科、消化科等学科共同关注10出血相关的几个问题和挑战出血并发症的发生率？影响预后（包括死亡率）的因素是什么？与缺血事件的相互关系是什么？出血并发症的预测因素？降低出血并发症的策略？出血并发症的处理原则？ACS +消化道出血的抗凝和抗血小板治疗？11DES 支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率1.3%（P=0.09，n=2229）早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分叉病变 糖尿病 LVEF降低Iak

7、ovou I, et al. JAMA, 2005, 293: 2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子12介入术后长期联合抗血小板治疗无阿司匹林抵抗、过敏或出血危险的患者，给予阿司匹林325 mg/d，1-6个月，此后75162mg/d 长期口服 金属裸支架置入后至少1个月雷帕霉素支架术后 3个月，紫杉醇支架术后6个月氯吡格雷长期口服 75 mg / d金属裸支架置入后至少1个月， 最好 12个月（如患者发生出血的危险性增加，最少2周）药物支架至少用药12个月2007 STEMI 13抗血小板治疗的出血风险值得关注 服用小剂量阿司匹林患者的消化道出血发生率 2.3

8、0% 阿司匹林一级、二级预防相关的消化道大出血发生率为每千人 0.19 至 1.6 例氯吡格雷导致的消化道溃疡及出血少于阿司匹林氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较（CAPRIE）研究中，二者严重消化道出血发生率分别为 0.52%和 0.72%Lanas等研究显示: 氯吡格雷与阿司匹林消化道出血风险相似14抗血小板治疗与 消化道出血双重抗血小板治疗会显著降低 ACS 的发生，尤其是降低PCI 患者的死亡率，但治疗后出血风险增加GRACE研究显示：ACS患者合并大出血的发生率为2.3%4.8%，最常见的出血部位为消化道，占所有出血部位的 31.5%。也有回顾性研究表明，ACS患者合并严重胃肠道出血

9、的发生率为 3%ACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率可高达36.3%，与未合并胃肠道出血的ACS患者相比具有显著差异15出血（严重度）与发生率Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, Lincoff AM, Chew D, Bittl JA, Topol EJ, Manoukian SV. Am J Cardiol 2007;100:1364-9.16严重出血与 ACS 预后Eikelboom JW et al. Circulation 2006;114:774-782.Major Bleeding and MortalityOASIS Registry, OASIS

10、-2, and CURE (N=34,146)17基于出血的 30 天死亡事件OASIS 、 OASIS - 2 及 CURE 研究 （n = 34 146） 风险 5 倍51015202530出 血未 出 血33 67633 41933 15732 99032 87932 76932 710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血累计事件发生率% Eikelboom Circulation, 2006, 114: 774 - 782 published online August 14 2006 02468101214严重出血患者30天不良事件率高ACUITYP 0

11、.0001 for allManoukian SV, Feit F, Mehran R, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1362-8. ACS19严重出血与介入术后死亡率REPLACE-2Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, Lincoff AM, Chew D, Bittl JA, Topol EJ, Manoukian SV. Am J Cardiol 2007;100:1364-9.20出血与事件率 - Bivalirudin ( ACS )Manoukian et al. JACC 2007;49:1362.30 DayMa

12、noukian et al. JACC Abstracts 2008.1 YearH.R. = 2.9 2.2-3.7p0.0001p0.0001p0.000121出血风险 & 支架血栓ACUITY ACS Trial ( n=13,819 )Guagliumi G et al. Circulation 2003;107:1340-1.Curfman GD et al. NEJM 2007;356:1059-60.Vermani R, 2007.Manoukian SV, Feit F, Mehran R, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1362-8. 22

13、 ESC Guidelines for NSTE-ACS 2007出血带来死亡，心肌梗塞和 卒中的高风险2. 大出血的发生率与NSTE-ACS 急性期的死亡率一样高3. 预防出血与预防缺血事件同等 重要，可以明显减少死亡， 心肌梗塞和卒中的风险4. 对出血风险的评估应该成为 治疗决策的一个重要组成部分BleedingThrombotic23出血风险评估高龄、低体重、女性、基线Hb伴随疾病: 肾功能减退、贫血、脑血管病、消化系统疾病(如胃息肉和恶性肿瘤）.伴随用药，如阿司匹林剂量、口服抗凝剂和服用非类固醇抗炎药物(NSAIDs)有关依从性抗血栓药物剂量、用药时间、联合抗凝药物24Day 0 2

14、after MI12.6 (7.8-20.4)29 (37.6)0.0001Day 3 7 after MI5.3 (2.7-10.4)11 (14.3) 35 after MI1.2 (0.8-1.9)25 (32.5)0.34Day 0 2 after Major Bleed3.0 (1.6-5.6)12 (12.9)0.0009Day 3 7 after Major Bleed4.0 (2.1-7.5)15 (16.1)0.0001Day 8 35 after Major Bleed4.5 (2.8-7.4)25 (26.9) 35 after Major Bleed2.2 (1.5-3

15、.2)41 (44.1) 75= Not Elderly, 75p0.0001p=0.0001Voeltz MD, Lincoff AM, Feit F, Manoukian SV. Circulation 2005;112(17):II-613.More: female, Caucasian, prior CVD, risk factors.Lower: BMI, Hgb, CrCl, tobacco.Ischemic outcomes did not differ between elderly and younger patients.26出血事件增加老年患者死亡率REPLACE-2p0

16、.0001p=0.000130-Day MortalityVoeltz MD, Lincoff AM, Feit F, Manoukian SV. Circulation 2005;112(17):II-613.More: female, Caucasian, prior CVD, risk factors.Lower: BMI, Hgb, CrCl, tobacco.Ischemic outcomes did not differ between elderly and younger patients.= Not Elderly, 7527Predictors of Bleeding in

17、 PCI:慢性肾脏病患者出血发生率高REPLACE-2 60 ml/min N=4824 60 ml/min N=886p value30-d Death5 (0.1%)14 (1.6%) 0.00130-d Myocardial infarction305 (6.3%)75 (8.5%) 0.01830-D urgent revascularization61 (1.3%)10 (1.1%) 0.738Triple ischemic endpoint338 (7.0%)84 (9.5%) 0.010In-hospital protocol major bleeding123 (2.5%)54

18、 (6.1%) 0.001TIMI major + minor bleeding114 (2.4%)46 (5.2%) 3g/dL drop in Hb, intracranial, retroperitoneal, 2U transfusionVoeltz MD, Patel AD, Feit F, Fazel R, Lincoff AM, Manoukian SV . Am J Cardiol 2007;99:1513-17.30输血可能是导致死亡的因素之一 GUSTO b、 PURSUIT 及 PARAGON B 研究 （n = 24 000；10% 输血）0.900.920.940.9

19、60.981.0005101520253035时间（天）未输血输 血生 存 率Rao SV, et al. JAMA, 200431 PCI 后输血：REPLACE 2 研究 1 年死亡率输血患者 1 年死亡率也增加 经基线人口统计学变量的差异校正的比值比为 4.26 （95% CI = 2.25 8.08，P 0.0001）Manoukian SV, et al. 20051.9%13.9%02.04.06.08.010.012.014.016.0未 输 血输 血P = 2 U1.762.211.26 (1.06-1.51)0.0133Predictors of Bleeding in PC

20、I:严重出血事件的预测因素 REPLACE-2危险因素Odds Ratio95% CIp-value年龄 751.4821.009 to 2.1760.045性别 (M vs. F)0.6520.477 to 0.8900.0072既往心绞痛1.5891.077 to 2.3450.0197肌酐清除率* 0.9930.987 to 0.9980.0061贫 血1.4031.015 to 1.9390.0401Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, Lincoff AM, Chew D, Bittl JA, Topol EJ, Manoukian SV. Am J Car

21、diol 2007;100:1364-9.34GI 出血双联抗血小板或抗凝治疗评价抗血小板治疗GI 风险流程评价 GI 危险因素溃疡并发症病史 溃疡病史 (非出血)Test for H pylori; treat if infected一个以上危险因素 年龄 60 years or more 使用皮质类固醇 有消化道症状 or 胃食道反流症状需要抗血小板治疗YesYesNoPPIYesYesBhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52:150217. Circulation 2008. AJG 2008.COGENT35急性非静脉曲

22、张性上消化道出血诊治指南年发病率为 50-150 /10万，病死率为 6%10%多数为上消化道病变所致，少数为胆胰疾患引起，其中以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见服用非甾体类消炎药、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物主要危险因素：有消化道病史（消化道溃疡或溃疡并发症史），大于65岁，大量阿司匹林，同时服用皮质类固醇，联合应用抗凝药或非类固醇类抗炎药，Hp感染，以及合并其他严重疾病等2009，杭州36应高度关注 ACS 与出血ACS + 出血 ：心内科医生不容忽视的问题出血 + ACS ：消化科、肾内科、血液科等均需要关注，症状不一定十分典型及时发现，密切观察反应

23、迅速风险评估：是决定治疗的关键环节如何处理37肌钙蛋白升高肌钙蛋白升高 或 正常不伴ST段持续抬高的ACS ( NSTEMI / UAP ) 伴ST段持续抬高的ACS( STEMI )ACS 风险评估38ACS危险分层 TIMI 评分Antman EM, et al. JAMA. 2000;284:835-442. (Copyright 2000 American Medical Association. All rights reserved)Age 65 years3CAD Risk FactorsPrior Stenosis 50 % ST deviation2 Anginal even

24、ts 24 hoursASA in last 7 daysElev Cardiac Markers (CK-MB or troponin)4.78.313.219.926.240.9010203040500/123456/7D/MI/Urg Revasc (%)Number of Risk FactorsPopulation (%):4.317.332.029.313.03.4C Statistic=0.65c2 trend P.00139P.001P=.004P.001P20min静息痛20分钟，但已缓解，有中高度冠心病可能休息和硝甘可缓解的心绞痛夜间心绞痛；2周内新发AP，无加重和静息痛，

25、有中高冠心病可能性心绞痛严重程度、频率和持续时间增加；低运动量诱发的心绞痛；2月到2周内新发的心绞痛临床发现缺血相关的肺淤血或S3；新出现或加重的MR杂音；心动过缓或过速年龄70岁心电图伴ST段变化0.5mm的静息痛新出现的束支传导阻滞持续的室速多个导联存在固定的Q波静息时ST段压低0.1ng/mL轻度升高，如0.1TNT0.01正常42危险分层 - 极高危需行紧急 ( 2 mm)或T波倒置较深心力衰竭或血流动力学不稳定的临床症状致命性心律失常（心室颤动或室性心动过速）临床的不稳定性43危险分层 - 高危需行早期 ( 0.5 mm）糖尿病肾功能减低（GFR 60 ml/min/1.73m）LV

26、EF 40%心肌梗死后的早期心绞痛PCI 后6个月内曾行CABG风险评分提示中度至高度风险44危险分层 - 低危不存在高危风险的特征无反复发作胸痛无心力衰竭体征初次或第二次ECG未见异常肌钙蛋白未见升高就诊时就诊后 6 12 小时考虑择期 PCI 治疗45ESC 指南中出血分级标准主要出血 颅内出血或 临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降 5g / dL小 出 血 临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降 3 5 g / dL轻微出血 临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降 3 g / dLTIMI 出血分级标准GUSTO 出血分级标准严重或威胁生命的出血颅内出血或血流动力学

27、受损且需要干预的出血中 度 出 血需要输血，但不导致血流动力学受损伤的出血轻 微 出 血不符合严重和中度出血标准的出血出血严重程度的评估TIMI DefinitionMajorICHHb 5 g/dlHCT 15%MinorHb 3-4 g/dlHCT 10% -12% MinimalHb drop 3 g/dlHCT drop 9%Chesebro JH. Circulation 1987;76:142-54. GUSTO DefinitionSevere or life threateningICHHemodynamic compromise requiring treatmentMode

28、rateRequiring transfusionMildNot meeting criteria for Severe or ModerateGUSTO Angiographic Investigators. N Engl J Med 1993;329:1615-22.47Rockall再出血和死亡危险性评分积分5分为高危，3-4分为中危，0-2分为低危0分1分2分3分年龄100mmHg，心率100次/分低血压-收缩压100次/分伴发疾病无心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病肝衰竭、肾衰竭和癌肿播散内镜诊断无病变， Mallory-Weiss综合征溃疡等其他病变上消化道恶性疾病内镜下出血征

29、象无或有黑斑上消化道血液潴留，粘附血凝块血管显露或喷血48积分 6分为中高危， 6 分为低危项目检测结果评分 收缩压（mmHg)100-109190-992903 血尿素氮（mmol/L）6.5-7.928.0-9.9310.0-24.9425.06 血红蛋白（g/L）男性120-1291100-11931006 血红蛋白（g/L）女性100-11911006 其他表现脉搏100次/分1黑便1晕厥2肝脏疾病2心力衰竭2Blatchford评分492011 ESC更新UA/NSTE-ACS指南2011年8月29日，在巴黎召开的欧洲心脏病学会年会（ESC）上， 发布了更新的UA/NSTEMI治疗指

30、南该版指南是以2007年ESC关于UA/NSTEMI治疗指南为基础进行更新502011 ESC UA/NSTE-ACS指南：重点更新的内容诊断高敏（超敏）肌钙蛋白检测：床旁检测，快速分诊（IB）CTA检查分诊：中低危冠心病患者（IIa B）心脏超声：常规检查（IC）危险评估缺血：GRACE评分（IB）出血：CRUSADE评分（IB）抗栓药物治疗P2Y12受体拮抗剂：氯吡格雷 (IA), Ticagrelor (IB), Prasugrel (IB)高剂量氯吡格雷 600mg LD (IB)/150mg x 7天 ( IIaB)给予高剂量氯吡格雷治疗之前无需常规检测血小板聚集功能 (IIbB)冠

31、脉血运重建早期介入治疗：24小时内（IA）ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011 doi:10.1093/eurheartj/ehr23651危险评估：重点更新 强调同时评估缺血与出血风险继续强调GRACE评分作为评价缺血风险的有利工具（I B）新指南首次推荐CRUSADE评分作为评价院内外出血风险的工具，建议医生广泛使用（I B

32、） 临床意义缺血风险与出血风险是相并行的高缺血风险的患者，同时具备高出血风险，增加院内外死亡率522011 ESC指南推荐：分别评估缺血风险（GRACE）和出血风险（CRUSADE） GRACE 评分预测住院期间和出院后长期缺血风险 CRUSADE 评分系指南首次推荐使用的出血风险评估工具ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011 d

33、oi:10.1093/eurheartj/ehr23653缺血风险与出血风险升高相并行GRACE 危险评分年龄心率收缩压心肌坏死标志物血肌酐心跳骤停心衰（Killip分级）心电图ST段变化CRUSADE出血风险评分性别心率收缩压糖尿病肌酐清除率血球压积充血性心力衰竭既往血管性疾病史54评估住院期间和出院后长期缺血风险评估住院期间死亡风险 (c-index 0.83)* 及出院后6个月死亡风险 (c-index 0.81)* 多个大型数据库中验证其有效性 (c-indices分别为 0.84*和0.75*)评价死亡/再发心梗的长期风险网络版可下载 /GRACE*Granger CB, et al

34、. Arch intern Med. 2003;163:2345-2353.*Eagle K, at al. JAMA. 2004;291:2727-2733.55ACS患者长期缺血风险英国比利时GRACE研究5年分析Fox KAA, et al. Eur Heart J 2010;31:2755276456GRACE评分预测长达5年的患者生存率Fox KAA et al. Eur Heart J 2010;31:2755-2764GRACE低危GRACE中危GRACE高危572011年指南的新推荐CRUSADE评分评估ACS患者出血风险（IB）预测因子范围分值基线血球压积(%)15-3030

35、-6060-9090-1201203935281770心率 (bpm) 7071-8081-9091-100101-110111-120 121013681011性别MaleFemale08有CHF征象 NoYes07既往血管性疾病NoYes06糖尿病NoYes06收缩压 (mm Hg) 9091-100101-120121-180181-200 2011085135 从71,277例患者纳入的登记研究CRUSADE数据库中衍生而来，并在同一数据库17,857例患者中验证其有效性 CRUSADE出血危险评分越高，患者的出血风险越高 CRUSADE评分30的出血中高危患者死亡风险较无出血患者升高

36、23倍Subherwal S et al. Circulation. 2009; 119:1873-1882(/)58CRUSADE30的出血高危患者：院内死亡风险升高2-3倍Subherwal S et al. Circulation. 2009; 119:1873-1882592011 ACCF/AHA关于UA/NSTEMI指南: 同样也强调早期危险分层IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBUs

37、e of risk-stratification models, such as the TIMI or GRACE risk score or PURSUIT risk model, can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS.602011 ACCF/AHA指南也强调CRUSADE评分：评估NSTEMI患者的出血风险 CRUSADE 评分评估院内出血风险主要依据下述变量: 基线血球压积, 肌酐清除率, 心率, 性别, 入院时

38、有心衰, 既往血管性疾病（外周动脉病或TIA）, 糖尿病, 收缩压 评分越高，出血风险越高: 3.1% 极低危 (score 20) 5.5% 低危 (score 21-30) 8.6% 中危 (score 31-40) 11.9% 高危 (score 41-50) 19.5% 极高危 (score 50) 应用CRUSADE评分可评估NSTEMI患者院内大出血风险，以加强对患者的风险评估，给予积极治疗。Subherwal S, et al. Circulation 2009;119:187382. Revised 2011 61活动性出血的判断临床有下述症候，实验室检查提示有活动性出血呕血或

39、黑便次数增多，呕吐物呈鲜红色或排出暗红血便，或伴有肠鸣音活跃经快速输血输液，周围循环衰竭的表现未见明显改善，或暂时好转而又再恶化，中心静脉压仍有波动，稍稳定又再下降红细胞计数、血红蛋白浓度与Hct继续下降，网织红细胞计数持续增高补液与尿量足够的情况下，尿素氮持续或再次增高胃管抽出物有较多新鲜血62失血量及严重度判断分级失血量ml血压mmHg心率次/分血红蛋白g/L症状休克指数轻度10070 100晕厥、口渴、少尿1.0重度1500收缩压1201.563出血性消化性溃疡的危险性分级 - 改良 Forrest 分级Forrest a（喷射样出血）Forrest b（活动性渗血）Forrest a（

40、血管裸露）Forrest b（血凝块附着）Forrest c（黑色基底）Forrest （基底洁净）推荐对 Forrest 分级a b 的出血病变行内镜下止血治疗64内镜检查是病因诊断中的关键应尽早在出血后24 48 h内进行，并备好止血药物和器械有循环衰竭征象者如心率120次/分，收缩压 30mmHg ，血红蛋白 50g / L等，应先纠正循环衰竭后再行内镜检查。危重患者应进行监护65消化道出血 + ACS 的治疗考虑消化道出血患者并发ACS 出血的积极治疗：原因、程度、风险 ACS的治疗抗凝治疗：可以酌情使用LMWH抗血小板治疗：根据出血原因、风险、治疗的情况 出血能否控制PCI : YE

41、S or NO66消化道出血 + ACS的治疗考虑PCI： YES ! 时机: 急诊介入 or 择期再介入 介入策略抽吸导管的使用见好就收 - 处理消化道出血支架 ：yes or noBMS or DESGP IIb/IIIa ?67ACS +消化道出血的治疗考虑未接受介入治疗的患者 出血的积极治疗 抗缺血治疗 抗凝：出血量不大-可用肝素或 LMWH 抗血小板：yes or no, 阿司匹林/氯比格雷68ACS +消化道出血的治疗考虑PCI术后：停药？何时再用？ 抗凝：如果治疗满意，血栓风险低-不需要 血栓风险高-可酌情抗凝 抗血小板：停药？停几种？先停哪一种？何时再用？ 活动性出血时，需停用

42、阿司匹林，威胁生命时全停 如停药37天内无出血复发，可重新抗血小板治疗 出血高危或消化道病变严重者停药时间可能需要延长 至1个月甚至更长出血的原因、严重程度、冠脉病变及介入治疗结果、积极有效的消化科治疗 危险评估：69急性冠脉综合征与出血出血性并发症并不少见，应引起足够的重视出血是死亡及其他不良事件的预测因素出血导致的死亡风险与缺血和心肌梗死相当需要进行出血风险的预测，知晓高危因素高龄、女性、肾功能、贫血需要积极预防：出血评估、抗栓策略、介入策略积极、”合理” 、”恰当”的治疗出血和缺血（ACS）权衡利弊70ACS + 消化道出血 立即纠正上消化道大出血， 积极制酸、保护胃粘膜很重要！71PP

43、I降低氯吡格雷的益处？2009年1月28日，加拿大医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636） 该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用2009年3月4日，Ho等在美国医学会杂志（JAMA）发表的另一项回顾性研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS 再次入院的危险(n=8205 )72细胞色素P450 (CYP

44、2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升氯吡格雷是前体药，需经氧化反应后生成活性代谢成分CYP2C19是氯吡格雷和PPI的共同代谢途径ADP receptor (P2RY12)细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)氯吡格雷经细胞色素P450同工酶代谢，形成具有药理活性的硫醇衍生物,抑制血小板聚集PPI也主要通过相同的同工酶在肝脏代谢73血栓事件 vs.消化道损伤，如何权衡？“考虑所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。”Clopidog

45、rel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大学健康科学中心Dr Steven Bailey74氯吡格雷与PPI相互作用并无定论2009年4月发表于血栓与止血学杂志上的一项研究表明，仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑与氯吡格雷联用不会增加再发心梗风险，相对安全有效另一项研究也证实，泮托拉唑不会升高急性心梗患者的再梗死率FAST-MI研究（注册研究）、3C研究（前瞻性队列研究）和CREDO研究（事后分析）均提示，P

46、PI并不影响氯吡格雷疗效75Thromb Haemost 2009; 101:714-719 不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P0.05n=732n=162n=64n=4276FDA早期通报推荐:继续使用氯吡格雷,谨慎评估PPI的使用在取得进一步信息之前，FDA推荐如下：鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生

47、保健人员咨询。77 SCAI (美国心血管造影和介入学会） 推荐： 如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他 对于 烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物 或其他的抑酸药 ( 雷尼替丁,西米替丁 )或其他的抑酸药 如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在 心内科、消化科或全科医生的指导下使用 目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实 两者的关系对有胃肠道症状的支架置入患者， 将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物 2009年5月7日 SCAI 声明78PPI与氯比格雷各种PPI药物对CYP2C19的反应不同，奥美拉唑对氯吡格雷的减效作用并不能代表所有PPI

48、需要大规模临床试验进一步探讨不同PPI对氯吡格雷药动学和药效学的影响药理理论研究不能完全代替临床试验H2受体阻滞剂能否取代PPI安全有效地防治抗血小板药物相关消化道出血还有待证实氯吡格雷与PPI合用是否增加心血管事件尚无定论79PPI的药代动力学对CYP 2C19的抑制强度泮托拉唑-雷贝拉唑埃索美拉唑奥美拉唑兰索拉唑 80对于高危患者 “ 按需（间断或必要时）” 使用PPI:如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI。对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。现有研究提示泮托拉唑效果较好；可使用黏膜保护剂（如瑞巴派特）、H2受体拮抗剂（如法莫替丁）8111月再次发

49、布早期通报，并针对医生和公众分别发布波立维与PPI联合用药的警示Avoid using omeprazole and clopidogrel together and at any time of the day. Separating the dose of clopidogrel and omeprazole in time will not reduce this drug interaction. 避免任何情况下联合应用氯吡格雷和奥美拉唑，间隔服用两药不能减轻药物间的相互作用Avoid using other potent CYP 2C19 inhibitors, including

50、esomeprazole, with clopidogrel. 避免联合应用氯吡格雷和其它CYP2C19抑制剂，包括埃索美拉唑82【药物相互作用】【注意事项】09年波立维 说明书更新83关键信息传递避免任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12小时服用均应避免）。应避免合用氯吡格雷和其它CYP2C19抑制剂，如埃索美拉唑接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺 H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁目前FDA还没有足够信息来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括OTC类药物）时，需

51、要向医生咨询在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维84Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242.CYP450酶的多态性与抗血小板药物疗效相关Person ACytochrome P450 2C19Normal/NormalPerson BCytochrome P450 2C19Normal/Abnormal (Heterozygote)Person CCytochrome P450 2C19Abnormal/Abnormal (Homo

52、zygote)Maximal MetabolizersMaximal Metabolizers正常代谢型中间代谢型慢代谢型85血小板反应多样性（VPR）临床研究计划Dec 08 Mar-May 09 Submitted Action PlanPKD11147 ph I genomic study resultsINT11374 Clopidogrel-Pantoprazole 80 mg interaction concomitantINT11208 Clopidogrel 600/150 mg - Omeprazole 80 mg interaction concomitantCURE ge

53、nomicACTIVE genomic resultsINT11146 and 66 Clopidogrel-Omeprazole 80 mg interaction concomitant/ 12 hours apart PKM11086: 75 and 300 mg PK parameters validationALI11209: Food effect study resultsH4 = active metabolite (AM)AM method validatedIn vitro assessment of CYP involved in metabolism Aug-Sept

54、09CHARISMA genomic resultsCURRENT PPI interaction resultsJan 10Nov 09Oct 09 July 09 波立维 核心信息Only Plavix hasProven efficacy and a well-established safety profile across a broad range of patients*, with real-world experience in over 100 million people*Studied across the continuum of care in 9 major tr

55、ials involving over 107,000 patients. 全球迄今为止，波立维拥有累计超过10万患者参与的9项的大型临床研究Acute and long-term benefit established in studies, for over 4 years*. 急性期和长期临床获益证据，提供长达4年保护Class I recommendations in multiple guidelines for ACS, peripheral arterial disease (PAD), and stroke波立维在ACS、卒中和外周动脉疾病拥有多个指南的一类推荐证据。Stand

56、ard of care for branded antiplatelets in treatment of ACS. ACS患者的抗血小板标准治疗Over a decade of clinical experience. 逾10年的临床使用经验* ACS, recent MI, established PAD, recent ischemic stroke* IMS (except France: GERS) MAT Q3/09 all countries & channels available. Duration of treatment from internal data* Up to

57、 8 days in CLARITY, up to 28 days in COMMIT, up to 1 year in CURE, up to 3 years in CAPRIE, over 4 years in ACTIVE AStrategies to Reduce Bleeding in ACS:不同抗凝药物与出血Major Bleeding in ACUITYPSup=0.43PSup0.001PSup=0.38PSup0.001Stone GW, et al. N Engl J Med 2006;355:2203-16.88Alexander KP, et al. JAMA 200

58、5;294:3108-3116.Strategies to Reduce Bleeding:避免过度（过量）抗栓治疗89 2009 ESC 公布了两大最新研究证据 进一步阐述 PPIs 与氯吡格雷相互作用的证据902009 ESC最新公布TRITON-TIMI 38研究PPI事后亚组分析91TRITON-TIMI 38研究显示：氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,未增加心血管事件危险校正HR = 0.94，95%CI 0.801.11，P = 0.46校正HR = 1.00，95%CI 0.841.20，P = 0.9792氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，应用PPI与3天和30天时事件危险无相关

59、性TRITON-TIMI 38研究根据PPI应用分层， 4529例患者3天和30天时结局932007年11月首次发表于NEJM：普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，既往卒中/TIA史、体重75岁者无获益2009年8月首次发表于NEJM：替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险相当，但CABG不相关性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明显2010年8月首次发表于NEJM和Lancet：2x2析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成

60、率，不升高TIMI大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不受ASA剂量高低的交互影响2007版指南发布之后的重要大型临床试验Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2007. Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057. Mehta SR et al. N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al.Mehta SR et al. Lancet 2010; 376: 1233-1243.942007到2011年ESC指南更新：抗血小板治疗2007版所有患