多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗概况课件

1、多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗进展肾三病区第1页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害内容多发性骨髓瘤及肾损害流行病学 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理多发性骨髓瘤肾损害临床表现多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断多发性骨髓瘤及肾损害分期多发性骨髓瘤及肾损害治疗与进展第2页，共48页。多发性骨髓瘤流行病学 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的恶性肿瘤疾病。异常增生的瘤细胞主要侵润骨骼和软组织，产生大量的异常的单克隆免疫球蛋白，导致骨骼破坏、贫血、免疫功能异常和肾损害。该病累及肾脏时可呈多种表现，最常见的是管型肾病肾脏淀粉样变轻链沉积病。MM占所有

2、肿瘤比例的1%,占血液肿瘤的10%左右。MM所致肾功能不全发生率为1540%左右，30%的MM患者就诊时血肌酐（Scr）水平即高于正常范围。第3页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理（一）MM肾病的发病机制： MM的发生可能与辐射接触、病毒感染、慢性抗原刺激、骨髓微环境变化（如黏附分子异常表达）及遗传等因素相关。50%的MM有核型异常，包括14q32易位，17p和22q缺失及13号染色体的单体和缺失、易位，其中有些发生频率且直接与预后相关，尤其是13号染色体异常。（二）MM肾损害病因病理 1、游离轻链蛋白的肾损害 MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（HC）和轻链（LC）的产生比例发

3、生变化，所产生过多的游离轻链即本周氏蛋白（BJP）在引起肾脏损害方面非常重要。 尿中型轻链（LC）患者的肾脏损害高于链。第4页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理2.轻链蛋白毒性损伤肾小管：轻链对近曲血管有直接毒性，表现为细胞空泡变性、脱屑、刷状缘的缺失、凝固性坏死以及细胞吞噬作用和溶酶体系统性增强，偶见溶酶体内晶体结构形成。3.管型阻塞：MM肾损害以管型肾病最常见。MM患者肾小球滤过的轻链超过远端肾小管最大吸收能力，到达远端肾小管在酸性小管液中THP蛋白形成管型，阻塞了远端肾小管即管型肾病。第5页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理4.变性的轻链蛋白沉积在肾组织：MM

4、时轻链蛋白与沉积在肾小管基底膜、肾小球基膜和系膜区导致肾轻链沉积病。沉积的机制可能与轻链蛋白异常糖基化和聚合特性相关，少数情况下MM患者轻链呈线性肾小管基膜沉积，出现严重的急性间质性肾炎。5.肾淀粉样变性：MM患者可合并淀粉样变性，为AL型淀粉样物质，合并淀粉样变性的MM患者多数轻链呈线性在肾小管基膜沉积，出现大量蛋白尿。第6页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理（二）其他致病因素1.高钙血症肾损害：MM分泌大量破骨细胞活化因子导致骨质吸收，溶骨破坏引起高钙血症，急性高钙血症可以导致肾小球滤过率（GFR）下降，慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤、肾小管间质钙盐沉积。2.高尿酸血症

5、肾损害：MM患者核酸分解代谢增强，产生大量嘌呤代谢产物尿酸，引起高尿酸血症，化疗后大量肿瘤细胞破坏，可导致尿酸沉积肾小管间质，诱发高尿酸肾病。第7页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理3.高粘滞血症：MM患者血清中过量的M蛋白可诱发血中红细胞聚集形成缗钱状，增高血粘稠度，并引起肾小动脉及肾小管血管的堵塞，损害肾脏。4.骨髓瘤细胞髓外浸润：瘤细胞浸润肾脏加重肾损害5.其他：脱水、造影剂应用、非甾体抗炎药应用ACEI或ARB药皆加重MM肾损害，甚至导致急性肾损伤（AKI）。第8页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害临床表现（一）肾外表现：1.骨骼破坏：骨质疏松，多部位溶骨改变。2.浸润性表现

6、：70%骨髓瘤細胞侵润至肝脾淋巴结、肾脏侵润常见，部分患者还能出现神经系统侵润。3.异常M蛋白相关症状：血小板功能障碍、凝血因子缺乏，导致皮肤以及脏器出血，高粘滞血症导致视物模糊、心绞痛、心衰等，10%患者发生轻链型淀粉样变。第9页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害临床表现（二）肾脏损害表现:部分患者以肾脏损害为首发症状。1.蛋白尿：尿蛋白定量常1g/d，若1g/d提示肾小球受累，往往尿蛋白定量与定性不相符。2.肾病综合征：不多见，但轻链型和IgD型常见，常由肾脏淀粉样变或LCDD引起。肾病综合征多无镜下血尿、无高血压、双肾体积增大、肾小管功能常受损出现肾性糖尿。3.慢性肾小管功能损害：尿中长期排

7、泄LC（以型）多见，可引起肾小管上皮细胞LC沉积。临床表现：尿浓缩功能、酸化功能障碍、远端或（和）近端肾小管酸中毒以及范可尼综合征。第10页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害临床表现4.慢性肾功能不全：发生率40-70%，半数以上患者就诊时已存在肾功能不全，MM导致的慢性肾功能不全常具有如下特点：贫血出现的早，与肾功能受损程度不成正比，临床多无高血压，甚至有时血压偏低，双肾体积多无明显缩小。5.急性肾损伤：管型肾病是导致急性肾损害最重要原因，脱水、感染、药物（肾毒性药物、对比剂应用等）、高尿酸血症、高钙血症均为重要诱发因素。6.尿路感染：由于MM患者全身免疫力低下，加 之化疗、LC、高钙血症导致肾

8、小管病变，易发生泌尿系统感染及菌败血症。第11页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查（一）实验室检查1.血象、骨髓象：中重度贫血、血小板、白细胞计数一般正常或偏低；骨髓液涂片可见异常浆细胞（骨髓瘤细胞）占比例10%2.血清单株球蛋白检验：（1）血清免疫球蛋白：单株血清IgA或IgM 增多，其他免疫球蛋白降低，则可能为IgA和IgM型MM;血清IgA、IgG、IgM皆低，应检查IgD及轻链，可能为IgD或轻链MM。（2）血清蛋白电泳：可见M蛋白，即 2区形成基底狭窄，高而尖的蛋白峰。（3）血清免疫固定蛋白电泳（进一步确定MM型）并显著提高MM的诊断敏感性和准确性。第12页，共48页。

9、多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查3.尿液轻链蛋白：以尿液免疫固定电泳检验敏感和特异；尿检：蛋白尿或管型。4.其他生化检查：血清钙：高钙血症 血磷及碱性磷酸酶正常 血2-MG增高 血清乳酸脱氢酶增高 白介素-6，可溶性IL-6受体增高 C反应蛋白（CRP）增高 肾功受损血肌酐升高第13页，共48页。实验室检查第14页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查放射线检查：广泛的骨质疏松，溶骨损害，表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损，也可成虫咬状，个别合并病理性骨折，MRI、PET-CT早期可发现。第15页，共48页。骨骼检查第16页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理一、肾小管

10、间质病变：MM肾损害主要以肾小管-间质为主。光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应（为MM管型肾病的特征性改变）多见于远端肾小管和集合管，管型浓稠，中有裂隙。肾小管变性萎缩、肾小管间质有时有钙盐、尿酸盐沉积；间质炎症细胞浸润、纤维化、免疫荧光无特异性，管型中可见或轻链，与骨髓瘤类型无关，电镜下骨髓瘤管形一般由许多丝状、扁长形或菱形结晶组成，而其他管形成颗粒状、尖针状，电子致密度高。第17页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理二、肾小球病变1.淀粉样变：多发于轻链型或IgD型MM患者，为轻链型淀粉样变（以型）为主，临床呈现肾病综合征，光镜下淀粉样蛋白可沉积于肾脏各组织，以肾小球为主，初期肾小球系膜区

11、呈无细胞性增宽，晚期毛细血管基底膜增厚，有大量嗜伊红的物质、无细胞结构、淀粉样物质沉积。肾小动脉壁、肾小管基底膜及肾间质也受累，刚果红染色呈砖红色，偏振光显维镜下呈苹果绿色，电镜下可见纤维状结构、无分支、僵硬、紊乱排列。第18页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理2.轻链沉积病光镜下肾小球系膜区被轻链蛋白沉积而形成无细胞结节硬化；毛细血管受累，确诊依靠肾组织免疫荧光检查，可见游离轻链或（以多件）沉积于肾小球系膜结节、肾小囊及肾小管基底膜，电镜检查可见细颗粒状电子致密物密集地沉积于肾小球及肾小管基底膜内侧。MM合并LCDD时，骨髓瘤管型少见。第19页，共48页。管型肾病 Cast Nephro

12、pathy肾小管管腔内见浓稠的蛋白管型伴有裂纹管型伴有多核巨细胞的反应第20页，共48页。轻链沉积病 PASM染色：系膜呈结节状 PAS染色：肾小管基底膜增厚，扭曲第21页，共48页。轻链沉积病链在肾小球及鲍曼氏囊壁沉积链在管基底膜沉积第22页，共48页。轻链沉积病电镜检查肾小管基底膜内侧可见带状电子致密物 可见呈颗粒状电子致密物第23页，共48页。肾淀粉样变性刚果红染色淀粉样物质沉积处（系膜区、动脉壁呈红色）第24页，共48页。肾淀粉样变性免疫组织化学染色轻链在肾小球系膜区、间质小动脉血管壁大量沉积第25页，共48页。肾淀粉样变性PASM 系膜基质无细胞性增宽，大量淡染均质物质沉积第26页，

13、共48页。淀粉样变性肾病电镜检查系膜区纤维样物质沉积淀粉样纤维直径8-10nm，排列无序第27页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断MM诊断标准：目前国内常用的诊断标准参照中国多发性骨髓瘤诊治指南（2008版），诊断标准如下：1.主要标准1）组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查示浆细胞0.30，常伴有形态学改变。2）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆或轻链1g/24h，并排除淀粉样变。第28页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断2.次要标准1）骨髓检查：浆细胞0.100.302）单克隆免疫

14、球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。3）X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。4）正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L，IgA1.0g/L， IgG6.0g/L。凡满足下列任一条件可诊断为MM：主要标准（1）+（2）；或主要标准（1）+次要标准（2）、（3）、（4）中之一；或主要标准（2）+次要标准（1）、（3）、（4）中之一；或次要标准（1）、（2）+次要标准（3）、（4）中之一。第29页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断3.最低诊断标准（同时符合下列3项）1）骨髓恶性浆细胞0.10或虽0.10，但证实为克隆性和（或）活检为浆细胞瘤。2）血清和（或）尿出现单克隆免疫球蛋白

15、3）骨髓瘤相关的器官功能损害（至少1项），如血钙水平升高、肾功能损害、贫血、骨质破坏、高黏滞血症、淀粉样变、反复细菌感染等，需证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关。第30页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断1、单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的鉴别： 临床出现M蛋白说明为非生理现象，除MM外，以下情况也会出现M蛋白，需与之鉴别。1）意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）2）Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）3）POEMS综合征4）系统性轻链型淀粉样变性5）浆细胞白血病6）孤立性骨髓瘤7）髓外浆细胞瘤第31页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断8）重链病9）慢性淋巴细胞白血病1

16、0）B细胞淋巴瘤11）Castleman病12）反应性单克隆免疫球蛋白血症2.多发性骨髓瘤和骨转移癌的鉴别诊断：骨转移癌具有如下特点可以和MM相鉴别：1）血清碱性磷酸酶（ALP）常升高，为两者鉴别非常重要的一个指标；2）X线片多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；3）骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；4）部分患者可查见原发灶。第32页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害分期在诊断MM后，应进行疾病分期。目前常用的分期系统有Durie-Salmon分期和ISS分期 多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期分期 标准 瘤细胞数（1012/m2）期 符合以下4项： 1）血红蛋白100g/L 2）血清钙

17、2.6mmol/L 0.6 3）正常或仅有孤立性骨损害 4） IgG50g/L IgA30g/L 尿轻链M蛋白4g/24h期 介于期和期之间 0.61.2期 符合下述一项或以上： 1）血红蛋白85g/L 2）血清钙3.0mmol/L 1.2 3）3处以上骨损害 4） IgG70g/L IgA50g/L 尿轻链M蛋白12g/24h第33页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害分期国际分期体系（ISS分期）分期 指标期 血清2-MG3.5mg/L和血清清蛋白35g/L期 介于期和期之间、血清清蛋白35g/L 期 血清2-MG5.5mg/L第34页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害的评估1、肾脏病伴有如下情况

18、，进行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫固定电泳1）年龄40岁 不明原因的肾功能不全；2）贫血与肾功能损害程度不成正比；3）肾病综合征不突出，血压偏低；4）早期肾功能不全伴高钙血症；5）血沉明显增快，丙种球蛋白血症，多易感染；6）高尿酸血症而肾功能正常；7）骨痛伴病理性骨折；8）原因不明伴近端肾小管酸中毒9）原因不明的肾性尿崩症10）成人范可尼综合症 第35页，共48页。多发性骨髓瘤肾损害的评估2、肾穿活检指征1）肾小球损害为主，伴蛋白尿1g/24h；2）出现病因病理难以解释的急性肾损伤；第36页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗近年来，MM化疗进展很大，新型药物和外周血自体干细胞移植（ASCT）

19、的应用，使MM患者疗效明显提高，预后改善。 当前推荐的MM化疗模式如图表 初发诱导治疗+新型药物 移植 年龄65岁非移植年龄65岁常规化疗+新型药物 VD,PAD RD TDVTD治疗目标：完全缓解ASCT:巩固治疗手段MP+新型药物MPTMPVMPR治疗目标：完全缓解第37页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗一、多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤及肾损害新药应用：1、诱导骨髓瘤细胞凋亡的药物1）蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，可作用于包括血液系统肿瘤的多种人类肿瘤细胞系，是治疗MM最有前途的新药。蛋白酶体参与多种蛋白质和调节蛋白的降

20、解过程，选择性抑制蛋白酶体可以稳定细胞周期调节蛋白，干扰细胞增殖诱导细胞调节和抗血管生成，其联合治疗方案（与地塞米松、美法仑、沙利多胺、环磷酰胺等联合治疗）有效率可达50%80%，其中CR及接近完全缓解（near CR）的比率达20%40%，疗效远优于传统化疗。该药标准剂量为1.3mg/m2,第1、4、8、11天给药，然后停药10天，3周1个疗程。不管后续干细胞移植与否，硼替佐米为基础的化疗目前已作为MM的一线治疗，包括VD方案、PAD方案及MPB方案等。第38页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗2）三氧化二砷（AS2O3）可直接抑制骨髓瘤细胞，抗血管生成，诱导骨髓瘤细胞凋亡，分化以及促进

21、LAK淋巴细胞的杀骨髓瘤细胞作用。其为非细胞毒药物，很少与传统化疗药物交叉耐药，较小剂量即可发挥疗效。是治疗难治性、复发性多发性骨髓瘤又一备选药物第39页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗2、免疫调节剂沙利度胺（thalidomide）是第一个被证实治疗MM有效的免疫调节药物，其通过移植血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，促进新生血管内皮细胞凋亡，改变肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用，并能通过调节细胞因子的分泌而影响肿瘤生长和生存；经自由基介导造成细胞DNA氧化损伤直接杀伤肿瘤细胞；促进白介素-2（IL-2）和-干扰素（-IFN）分泌，增强自然杀伤细胞（

22、NK细胞）对肿瘤的杀伤力。第40页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗沙利度胺主要用于难治性或多发性骨髓瘤，起始量200mg/d，每2周增加200mg直至最大剂量800mg/d。300-400mg/d对多数患者有效，大多数患者不能耐受大于600mg/d的剂量。沙利度胺可致静脉血栓形成，末梢神经病变、便秘、嗜睡、先天畸形、甲状腺功能减退症、中性粒细胞减少和高钾血症。雷利度安（lenalidomide）为沙利度胺衍生物，主要由肾脏排泄，肾功能不全患者慎用。第41页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗（二）、传统化疗（常用）1、MP方案：美法仑 68mg/m2.d及泼尼松4060mg/d，服用4

23、-7天，间隔46周再给药。完全缓解率3%，有效率4060%。副作用：肾毒性及骨髓抑制。2、VAD及相关方案：长春新碱、多柔比星连续输注4天，同时联合大剂量地塞米松。对早期患者有效率6080%，完全缓解率可达10%。副作用：肾毒性相对较小，骨髓抑制轻，可选用为ASCT前清髓方案。第42页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗（三）大剂量化疗联合自体干细胞移植大剂量化疗（HDT）的治疗目标是获得完全缓解，包括大剂量美法仑合用或不合用其他细胞毒药物或全身辐射，同时需要外周血干细胞支持。 年龄65岁的初诊患者，HDT-ASCT应被视为基本治疗措施之一。年龄75岁不推荐此方案。第43页，共48页。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗（四）骨髓瘤的对症治疗1、二膦酸盐 : 有利于减缓骨痛，减轻骨骼相关病变如溶骨损害。进行化