从近期大型临床试验看高血压治疗的策略课件

1、从近期大型临床试验看高血压治疗的策略河北医科大学第二医院心内科 李拥军第1页，共60页。第2页，共60页。第3页，共60页。中国人群高血压患病率（） 年年龄 样本数高血压（%）患病率195915 500,000 5.1 198015 4,000,000 7.7 41199115 900,000 12.6 54200218 270,000 18.8 31第4页，共60页。中国高血压知晓率、治疗率和控制率（）知晓率 治疗率 控制率* 1991 26.3 17.14.1 2002 30.2 24.76.1 美国2000 70 5934 *SBP140mmHg 和 DBP90mmHg第5页，共60页。

2、IHDIschemic Heart DiseaseProspective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.收缩压舒张压Usual Diastolic BP (mm Hg)50-59 years60-69 years70-79 years80-89 yearsAge at risk:40-49 years25612864321684210809010011070IHD Mortality(Floating Absolute Risk and 95% CI)Usual Systolic BP (mm Hg)50-59 years6

3、0-69 years70-79 years80-89 yearsAge at risk:40-49 years25612864321684210120140160180血压、年龄与冠心病死亡率(100万人群资料分析)第6页，共60页。降压治疗临床试验荟萃分析结果T = treatmentC = controlNon-fatal eventsFatal eventsTCTCTCTCNumbers individuals020040060080010001200% reductionin oddsStroke39%CHD16%Vascular deaths21%All other deaths2%

4、第7页，共60页。Blood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationBPLTC协作研究Second cycle of overview analyses（2003）InstituteforInternationalHealth第8页，共60页。广泛的病人群和代表性纳入162341病人平均年龄65岁，52男性平均随访28年共随访超过700000病人年BPLTC协作研究:前瞻性 荟萃分析第9页，共60页。0.51.02.0Relative Risk RR (95% CI)BP Difference(mm Hg)FavorsFirst

5、ListedFavorsSecond ListedMajor CV eventsCV mortalityTotal mortality 1.02 (0.98, 1.07)2/0 ACEI vs D/BB 1.03 (0.95, 1.11)2/0 ACEI vs D/BB 1.00 (0.95, 1.05)2/0 ACEI vs D/BB 1.04 (0.99, 1.08)1/0 CA vs D/BB 1.05 (0.97, 1.13)1/0 CA vs D/BB 0.99 (0.95, 1.04)1/0 CA vs D/BB 0.97 (0.92, 1.03)1/1 ACEI vs CA 1.

6、03 (0.94, 1.13)1/1 ACEI vs CA 1.04 (0.98, 1.10)1/1 ACEI vs CABlood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2003;362:1527-1535.BP-Lowering Treatment TrialistsComparisons of Different Active Treatments第10页，共60页。CORONARY HEART DISEASEComparisons of different active treatments RR (9

7、5% CI) Favours first listed Favours second listedBP difference(mm Hg)0.51.02.0Relative Risk 0.96 (0.88,1.05) 1.01 (0.94,1.08) 0.98 (0.91,1.05) ACE vs. CA CA vs. D/BB ACE vs. D/BB2/01/01/1第11页，共60页。STROKEComparisons of different active treatments RR (95% CI) Favours first listed Favours second listed

8、0.51.02.0Relative RiskBP difference(mm Hg) 1.09 (1.00,1.18) ACE vs. D/BB 0.93 (0.86,1.01) CA vs. D/BB 1.12 (1.01,1.25) ACE vs. CA2/01/01/1第12页，共60页。 以往大量临床研究表明，降压治疗的益处主要来自血压降低本身 临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%心脑血管病发生率。 不同的降压药物只要能够有效降低血压都能明显减少心血管风险第13页，共60页。降压治疗的绝对收益* （较小幅降压10/5 mmHg及较大幅降压20/10 mmHg） 危险分层绝对

9、危险 (10年CVD危险) 治疗的绝对收益(每治疗1000病人1年预防CVD事件) 10/5 mmHg20/10 mmHg低危 15% 5 10 17 第14页，共60页。最近高血压领域重要研究再次探讨未来降压治疗的策略VALUE研究： 降压是否仍是根本？及早控制血压是否重要？ASCOT研究： 合理的联合降压方案？积极降压的基础上控制多重心血管危险因素的益处？第15页，共60页。VALUE: 设计选择性加量至目标 BP (140/90 mmHg)Month0.5 0 1 2 3 4 6 * 72A 10 mg +HCTZ 25 mgA 5 mgA 10 mg +HCTZ 12.5 mgA 10

10、 mgV 80 mgV 160 mgV 160 mg +HCTZ 12.5 mgV 160 mg +HCTZ 25 mg氨氯地平组V 160 mg +HCTZ 25 mg + Free add-onA 10 mg +HCTZ 25 mg + Free add-on缬沙坦组筛选随机End of treatment adjustment periodRolloverfromprevious therapy(92%)*Patient visits every 6 months for months 672.Julius S et al. Lancet. June 2004;363.第16页，共60页

11、。Julius S et al. Lancet. June 2004;363.缬沙坦 (N= 7649)氨氯地平 (N = 7596)135140145150155mmHg月(或终末随访)治疗组随时间变化的坐位收缩压Baseline124482346121830364254606601.02.03.04.012448mmHg23461218303642546066月5.0缬沙坦与氨氯地平SBP的差异1.0(或终末随访)VALUE: 氨氯地平降SBP疗效优于新型ARB第17页，共60页。VALUE:试验结束时血压控制情况56%DBP(90 mmHg)88%58%SBP(140 mmHg)% 研究

12、期间血压达标的患者比例缬沙坦组氨氯地平组Both SBP(140 mmHg) and DBP(90 mmHg)62%92%64%Julius S et al. Lancet. June 2004;363.第18页，共60页。有利于缬沙坦有利于氨氯地平危险比缬沙坦/氨氯地平主要心脏终点心脏病发病心脏病死亡全部心梗全部充血性心衰全部脑卒中所有原因所致死亡新发糖尿病0.512VALUE: 预先设定终点的分析Julius S et al. Lancet. June 2004;363.第19页，共60页。Time (months)Number at riskValsartanAmlodipine7596

13、76497497749974587458733273197205717769056853706570166727668061416078384038641532152065626504Proportion of Patients With First Event (%)76543210VALUE: 致死及非致死心肌梗死0612182430364248546066缬沙坦组氨氯地平组HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.19第20页，共60页。VALUE: 不同时间点SBP差别与M

14、I终点关系Julius S et al. Lancet. June 2004;363.时间段(月)整个研究研究结束1.02.00.5Myocardial InfarctionOdds Ratios and 95% CIsDSBP(mmHg)1.41.61.82.03.81.72.22.34.00.253648243612246120336有利于氨氯地平有利于缬沙坦第21页，共60页。VALUE: 结论高危高血压患者及早积极控制血压至关重要Julius S et al. Lancet. June 2004;363.“这些发现提示控制BP达到推荐的目标应在相对短的时间内实现（数周或而非数月），至少

15、对于高危高血压患者应如此。”Julius, VALUE研究小组第22页，共60页。VALUE研究再次强有力证明：降压疗效应该作为评价降压药物的主要标准第23页，共60页。ASCOT 是针对无冠心病伴CHD危险因素的高血压患者进行的冠心病一级预防试验欧洲最大的高血压研究研究者主导、国际多中心、前瞻性、随机、对照临床研究丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、爱尔兰和英国的719个中心第24页，共60页。ASCOT研究设计氨氯地平 培哚普利阿替洛尔 苄氟噻嗪19,257 名高血压患者PROBE 设计ASCOT-BPLA研究者主导, 国际多中心参与随机、对照研究安慰剂阿托伐他汀 10 mg双盲ASCOT-LL

16、A10,305 患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)第25页，共60页。ASCOT设计的理论基础探讨高血压领域的重要问题:是否新的降压治疗方案 (长效CCB ACE) 比传统的降压治疗方案 (-阻滞剂 利尿剂) 能得到更大的心血管益处是否在TC正常或轻度升高(6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.第26页，共60页。病人入组标准（常见的高血压病人）病人筛选时基线血压 160/100

17、 mm Hg （未治疗） 140/90 mm Hg （经1个或1个以上药物治疗）年龄 40-79 岁 没有心肌梗死或冠心病病史3 个或3个以上心血管危险因素 吸烟 年龄55岁 LVH 男性 特定的心电图异常 TC:HDL-C 之比 6 2型糖尿病 直系亲属早发CHD史 外周血管疾病 微量白蛋白尿/蛋白尿 脑血管事件史第27页，共60页。ASCOT研究的两个分支都因为疗效好而提前结束LLA分支2002年9月BPLA分支2004年11月第28页，共60页。ASCOT -LLA主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5随访年数累积事件发生率（） 阿

18、托伐他汀 10 mg安慰剂p=0.000536% 3.3年由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调脂部分比计划提前近2年结束Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58第29页，共60页。ASCOT LLA次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR = 0.73 (0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀 10 mg事件数目 89安慰剂事件数目121Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58第

19、30页，共60页。ASCOT LLA：总结和结论阿托伐他汀10mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有3+危险因素的高血压患者：非常显著地降低胆固醇,并显著降低主要冠心病终点36%显著降低次要终点中的脑卒中(27%), 所有心血管事件和血管重建术 (21%), 以及所有冠心病事件 (29%)主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均3.3年）获取，并早于其它他汀试验Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58提示：降压+降脂获益更大第31页，共60页。 ASCOT-BPLA提前终止2004年10月数据安全监察委员会发现接受阿替洛尔 苄氟噻嗪组的病

20、人相对于氨氯地平培哚普利组病人持续处于不利地位（心血管死亡明显增多），建议ASCOT 降压部分应该提前中止ASCOT研究专家指导委员会采纳了DSMB的建议, 于2004年12月关闭并于2005年6月结束该研究降压部分ASCOT研究成为唯一因为疗效好而2次提前中止的临床研究 第32页，共60页。ASCOT BPLA心血管死亡Number at risk氨氯地平 培哚普利 96399544 9441 93229167 8078阿替洛尔 苄氟噻嗪 96189532 9415 92619085 79750.01.02.03.04.05.0Years0.00.51.01.52.02.53.03.5氨氯地

21、平 培哚普利（263个事件）阿替洛尔 苄氟噻嗪（342个事件）HR = 0.76 (0.650.90)p = 0.0010%24%第33页，共60页。ASCOT-BPLA 所有终点总结The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information氨氯地平 培哚普利更好阿替洛尔 苄氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要终点 Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD次要终点Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHDTo

22、tal coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure3级终点 Silent MIUnstable anginaChronic stable anginaPeripheral arterial diseaseLife-threatening arrhythmiasNew-onset diabetes mellitusNew-onset renal

23、 impairment事后分析 Primary end point + coronary revasc procsCV death + MI + stroke2.00Unadjusted Hazard ratio (95% CI)0.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.5

24、2-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)第34页，共60页。0.600.700.800.901.001.50The area of the black square is proportional to the amount of statistical information氨氯地平 培哚普利更好阿替洛尔 苄氟噻嗪更好 p value0.02830.00010.00010.00300.01620.00010.00010.02270.00150.00010.00

25、560.00010.00190.00010.00010.00550.00150.000260 years)年轻人 (60 years)女性男性左室肥厚（根据ECG or ECHO）无左室肥厚（根据ECG or ECHO）原先有血管病变原先无血管病变肾功能不全无肾功能不全有代谢综合症无代谢综合症所有病人亚组人群全部心血管事件和操作第35页，共60页。ASCOT的主要特点ASCOT是欧洲最大的高血压研究（19257人）ASCOT是冠心病一级预防的研究，针对临床常见高血压病人ASCOT是第一次新型降压联合方案全面胜出传统降压方案的高血压临床研究是第一个心血管死亡率和全因死亡率出现明显差别的大型活性药

26、物对照的临床研究15个预设终点10个明显有利于新药方案各个亚组人群结果与整体研究结果高度一致第36页，共60页。ASCOT-BPLA：收缩压和舒张压mm Hg6080100120140160180Time (years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔 苄氟噻嗪 氨氯地平 培哚普利137.7136.179.277.4Mean difference 1.9mmHgLast visitMean difference 2.7mmHgSBPDBP163.9164.194.894.5第37页，共60页。两治疗组有显著性差异的检测指标(基线 最后随访)平均差(氨氯地

27、平 培哚普利 vs 阿替洛尔 苄氟噻嗪)基线至最后随访的变化P值收缩压 (mm Hg)-1.780.0001舒张压 (mm Hg)-2.050.0001心率 (bpm)11.120.0001体重 (kg)-0.790.0001HDL-胆固醇l (mmol/L)0.110.0001甘油三酯 (mmol/L)-0.230.0001血糖 (mmol/L)-0.200.0001肌酐 (mol/L)-5.060.0001血钾 (mmol/L)0.050.0001第38页，共60页。上述终点结果差别的可能解释氨氯地平培哚普利组更优秀的血压控制作用阿替洛尔利尿剂与他汀之间的不利相互作用氨氯地平培哚普利与他汀

28、之间的有利相互作用氨氯地平培哚普利降压以外的有益作用阿替洛尔噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用第39页，共60页。国际学术届的争论Prof Jan Staessen为代表的专家认为对于高危病人血压2.7/1.9mmHg的差别足够解释ASCOT研究终点事件的差异ASCOT-BPLA的研究者Neil Poulter认为，两组之间诊所血压和其它心血管危险因素的差异只能解释约50%终点事件的差异降压外作用可能对终点事件起到一定作用 第40页，共60页。更全面的血压控制氨氯地平 培哚普利更显著降低中心动脉压ASCOT亚组研究: CAFEConduit Artery Functional Endpoint纳入

29、2199名ASCOT研究的病人第41页，共60页。不同部位的血压水平有所不同中心动脉压与心血管事件更相关主动脉肱动脉第42页，共60页。第43页，共60页。第44页，共60页。第45页，共60页。第46页，共60页。ASCOTCAFE研究目标主要研究目标ASCOT研究中，不同降压方案对中心动脉压存在不同影响次要研究目标不同降压方案对中心动脉压的不同影响，能够解释临床终点的差异第47页，共60页。CAF: 氨氯地平更好降低中心动脉压肱动脉收缩压平均差异(AUC)=0.7mmHg133.9133.2氨氯地平阿替洛尔P=.07125.5121.2P.0001 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

30、3.5 4 4.5 5 5.5 6 AUC115140135130125120mm Hg中心动脉收缩压平均差异(AUC)=4.3mmHg时间(年)阿替洛尔 86 243 324 356 445 372 462 270 339 128 85 1031氨氯地平 88 248 329 369 475 406 508 278 390 126 101 1042第48页，共60页。CAFE研究主要结果两组降压方案相比降低袖带血压的作用相近0.7mmHg氨氯地平组中心动脉压低中心主动脉收缩压 - 4.3mmHg氨氯地平组进一步降低复合终点危险13原因：阿替洛尔组患者的左室负荷和主动脉受到的实际压力要大于氨氯

31、地平组第49页，共60页。20100Fall inSystolicPressuremmHgBBBBAAAAACEIb BlockersCCBDiur15Fall inPulsePressuremmHg1050BBBBAAAAACEIb BlockersCCBDiur*Fall in systollc blood pressure in the brachial artery (B) and aortic root (A) (second peak) and the fall in pulse pressure at the two sites with the different drug c

32、lasses.*P.05 compared with brachial artery values.Morgan T. Am J Hypertens 2004;17:118-123不同类型降压药物对中心动脉压和肱动脉血压的影响第50页，共60页。不同类型降压药物对中心动脉增强压力和左心室肥厚的影响 Augmentation Pressure LV Mass Morgan T,et al. Klingoel AU,et al. Am J Hypertens 17:118, 2004 Am J Med 115:41, 2003-12-8-404%* P0.05 CCB ACEI 噻嗪类利尿剂 阻滞

33、剂第51页，共60页。CAF研究的意义CAF研究有助于解释ASCOT中以氨氯地平为基础的治疗方案“降压”带来的收益提示应更加关注降压药物的“降压质量”外周 收缩压差值 （mmHg）中心 收缩压差值 （mmHg）ASCOTCAFE-0.7-4.3ASCOTBPLA-2.7?第52页，共60页。ASCOT研究对高血压治疗策略的重要指导意义ASCOT第一次为临床选择优化降压用药方案提供了循证医学证据高血压伴危险因素的患者可以从以氨氯地平为基础必要时联合ACEI的联合治疗中获得更大益处血压控制更好（无论肱动脉还是中心动脉压）对糖脂代谢的有利影响在降压基础上加用低剂量他汀可以使病人获得更大益处第53页，共60页。结合ASCOT降压及降脂分支: 理想的高血压综合危险控制策略 终点氨氯地平 培哚普利 + 阿托伐他汀阿替洛尔 苄氟噻嗪 + 安慰剂相对危险降低非致死性心肌梗死及致死性冠心病4.89.248%致死及非致死脑卒中4.68