药理学教学课件钙通道阻滞药

1、钙通道阻滞药(Calcium channel blockers, CCBs)离子通道 产生细胞生物电现象神经递质的释放学习记忆肌肉运动腺体分泌离子通道的功能此外，维持细胞正常形态和功能完整性离子选择性门控性（gating)离子通道的特性电压门控性通道（Voltage gated channels, VDC）配体门控性通道（Ligand gated channels)机械门控性通道（Mechanically gated channels）离子通道的分类open stateresting stateinactive state受膜电位影响，通道蛋白的构象发生变化，使通道不断转换于激活态、失活态和静

2、息态 三种状态recovery电压门控性离子通道 电压依赖性离子通道门控动力学过程复极化去极化失活态（关） (失活) Ca2+激活态（开） 细胞膜外侧 细胞膜内侧静息态（关）mh(复活)复极化 电压门控性（依赖性）通道的结构作用于离子通道的药物作用于钠通道的药物局部麻醉药、抗癫痫药和I类抗心律失常药 作用于钾通道的药物钾通道阻滞药和钾通道开放药作用于钙通道的药物钙通道阻滞药钙 离 子钙-99%存在于骨骼、牙齿中，1%以Ca2+形式存在蛙心灌流实验任氏液、林格液 （Ringersolution)Ca2+生理功能-细胞运动、血液凝固、心脏搏动、肌肉收缩、递质释放、基因表达 - 钙拮抗药作用广泛的基

3、础 细胞内Ca2超载是导致心肌缺血、坏死的重要因素，是细胞不可逆性损伤的共同通路。细胞内Ca2+浓度的调节细胞外液 Ca2+ 12 mmol/L细胞内液 Ca2+ 0.11mol/L 心肌胞浆 Ca2+ 0.110mol/L内质网腔 Ca2+ 301000mol/L线粒体 Ca2+ 10 mmol/L VDC(电压门控钙通道)、 ROC(配体门控钙通道)、Na+-Ca2+交换、Ca2+-ATP酶、细胞内Ca2+摄取及释放钙通道阻滞药( Calcium channel blockers, CCBs) -钙拮抗药 (Calcium antagoninsts)指能选择性作用于电压依赖性钙通道，阻滞C

4、a2+经细胞外进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物常用来治疗心血管疾病电压依赖性钙通道分为6种亚型，分别是L、N、T、P、Q和R型，心血管系统主要是L和T型，以L型最重要，是心肌、平滑肌、窦房结、房室结钙离子通过的主要通道CCBs主要作用于L型钙通道 按国际药理学联合会分为三大类 类 选择性作用于L型钙通道的药物a类二氢吡啶类(DHP)：硝苯地平nifeidipine 尼卡地平nicardipine、尼群地平nitrendipine、氨氯 地平amlodipine、尼莫地平nimodipineb类苯并噻氮卓类(BTZ)：地尔硫卓diltiazem 克仑硫卓clentiazem

5、、二氯呋利 diclofurimec类苯烷胺类(PAA)：维拉帕米verapamil 加洛帕米gallopamil tiapamild类粉防己类：粉防己碱tetrandrine 钙通道阻滞药的分类 类 选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英钠作用于N型钙通道：芋螺毒素conotoxin作用于P型钙通道：莫些蜘蛛毒类 非选择性钙通道阻滞药 普尼拉明 氟桂利嗪 按药物发展过程及特点分类第一代:硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平第三代:血管选择性强、半衰期长、作用 持久，普拉地平,氨氯地平L型钙通道AIIIIVIIIIVIII5656

6、OutIn I II III IV（voltage sensor）1亚单位 P环B硝苯地平结合位点维拉帕米结合位点地尔硫卓结合位点CCBs的结合部位 复极化去极化(复活)失活态（关） (失活） Ca2+激活态（开） 细胞膜外侧 细胞膜内侧静息态（关）mhVer、Dil促使通道向失活状态转化 Nif阻滞通道向激活开放状态转化，Nif延长失活后恢复所需要的时间CCBs的作用机制CCBs作用特点通道状态 静止态 激活态 失活态理化性质：亲水性 (Ver、Dil)易于与激活态通道结合促使其向失活态转变；疏水性(Nif)与失活态通道结合延长复活时间开放频率Ver、Dil -频率依赖性Nif 无频率依赖性

7、体内过程吸收：PO，快而全. 肝首过代谢率高-生物利用度低 氨氯地平65-90%代谢：肝脏， t1/24h排泄肾：硝苯地平 90% 维拉帕米 70%消化道：地尔硫卓 60%药理作用对心脏的作用对平滑肌的作用抗动脉粥样硬化作用对红细胞和血小板的作用对肾脏功能的影响对心脏的作用负性肌力：Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力,血管扩张耗氧量扩血管交感收缩力（硝苯地平）维拉帕米(4)地尔硫卓(2)硝苯地平（1）对心肌的作用负性肌力负性频率和负性传导： Ca2+内流0相除极房室结传导速度心率Ca2+内流4相自发除极速率窦房结自律治疗室上性心动过速的理论基础（Ver、Dil）Ver、Dil(5)Ni

8、f(01)Nif：扩血管反射性交感收缩力反射性心 率对心脏的作用负性肌力负性频率和负性传导：缓解心肌缺血再灌注所引起的可逆心功能损害 二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的产生，长期用药可逆转肥厚的心肌对平滑肌的作用舒张血管平滑肌扩张AV 外周阻力后负荷对冠脉较敏感，对痉挛性冠脉血管作用更强；扩张脑血管（尼莫地平作用最强）硝苯地平 维拉帕米地尔硫卓其他平滑肌：有一定的舒张作用 支气管 - 松弛 较大量胃肠、输尿管、子宫 钙拮抗药 CM（钙调蛋白）Ca2+通道开放 细胞内Ca2+ 激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白轻链激酶) MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化) Actin(肌纤蛋白)与肌动蛋白作用 肌丝滑动

9、 肌肉收缩 CCBs对平滑肌的松弛作用原理抗动脉粥样硬化作用 Ca2+超载所造成的动脉壁损害；平滑肌增生和动脉基质蛋白质合成，血管壁顺应性；脂质过氧化，保护内皮细胞；硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶对胆固醇酯水解活性 动脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇 对红细胞和血小板的作用保护红细胞Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤抑制血小板的活化Ca2+内流，血小板活化改善组织血流的作用膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2COXTXA2TXA2合成酶血小板聚集DilCa2+激活 磷脂酶A2对肾功能的影响排钠利尿，对高血压者，降压同时明显增加肾血流量，对肾小球率过滤影响小 负性肌力负性频率冠脉扩张外周血管扩

10、张维拉帕米 + + + +硝苯地平 - - + +地尔硫卓 + + + +三种钙通道阻滞药心血管效应的比较注：+ +为作用的强弱，-为无作用由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显临床应用高血压心绞痛心律失常脑血管疾病及其他抗高血压可用于轻、中、重度高血压及高血压危象严重高血压或兼有冠心病者硝苯地平伴有脑血管病者尼莫地平伴有快速性心律失常者维拉帕米硝苯地平可与受体阻断药合用，消除反射性的心动过速。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药抗心绞痛变异型心绞痛-冠脉痉挛，休息时发作, 硝苯地平首选稳定型心绞痛-冠脉粥样硬化，劳累时发作，三种均可用不稳定

11、型心绞痛-较严重，由冠脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起，昼夜发作，维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与受体阻滞药合用抗心律失常维拉帕米、地尔硫卓用于室上性心动过速对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动 所致心律失常有良好作用。硝苯地平：可反射性使心率不宜应用 脑血管疾病及其它尼莫地平、氟桂利嗪可预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞雷诺病（肢端动脉阵发性痉挛）支气管哮喘、偏头痛 钙拮抗药的治疗应用比较表 疾 病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓心绞痛 稳定型 + + + 变异型 + + + 不稳定型 + + +心律失常 阵发性室上性心动过速 + - + 心房颤动、扑动 + -

12、 + 高血压 + + + 肥厚性心肌病 + - - 外周血管病（雷诺病） + + - 脑血管痉挛（出血后） - + -+很常用，+常用，+可用，不用。不良反应过度血管扩张：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心等体位性低血压硝苯地平：扩血管反射性心率心脏抑制：维拉帕米、地尔硫卓-房室传导阻滞, 心动过缓,负性肌力加重心衰禁忌症维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、 II-III度AVB、窦性心动过缓硝苯地平：禁用于低血压者常用钙拮抗药选择作用于血管的钙拮抗药：硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine）心脏抑制减慢心率的钙拮抗药：维拉帕米(ve

13、rapamil) 、地尔硫卓(diltiazem)硝苯地平 nifedipine（心痛定）药理作用 t1/2: 4h扩冠脉作用强, 增加缺血区血流扩外周血管作用强：小扩张BP 肺血管阻力 肺A压治肺高压症对心脏的抑制作用弱，由于BP 反射性心率、房室传导-不用于抗心律失常抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生硝苯地平 nifedipine（心痛定）临床应用变异型心绞痛抗高血压（目前倡导降压不用短效、速 效制剂，而用长效、缓效制剂）肺高压症外周血管痉挛性疾病不良反应 ：低血压、头痛、偶见心肌缺血加重 氨氯地平 amlodipine（长效）t1/2: 36h起效慢，口服吸收好，生物利用度65%-90%对交感神经兴奋作用弱治疗高血压、心绞痛时安全尼莫地平 Nimodipine亲脂性强，对脑血管选择性高，扩脑血管作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、偏头痛等不良反应的发生率低维拉帕米 Verapamil （异搏定） 药理作用负性频率、负性肌力、负性传导扩张外周血管、冠状动脉临床应用室上性心动过速、心绞痛（ 耗O2、流