病生第十二讲肝功能不全教学课件

1、肝脏的功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体等 生物转化: 药物、毒物、激素等。肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病 肝 性 脑 病(hepatic encephalopathy，HE)概念严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。 继发性，症状继发于严重肝脏疾病。 分为 4期： 同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)分

2、期与临床表现第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤 (昏迷前期)肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)第四期：神志丧失、不能唤醒(昏迷期) 严重肝病(severe liver diseases) 脑病(encephalopathy)？病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织并无明显特异的形态学改变患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致数种假说试图揭示其奥秘探索HE发病机制HE发病机制 氨中毒学说 假神经递质学说 氨基酸失衡学说 r-氨基丁酸（GABA)学说 综合学说氨中毒学说(ammonia intoxication)正常情况下，血氨的来源和去路保持动态平衡肠道

3、细菌对含氮 物质的分解 鸟氨酸循环 肾 脏 泌 氨 入肝 尿素 肾机体代谢脱氨 排出 NH3 NH4+pHpH入血排出上消化道出血高蛋白饮食血氨升高肠道细菌产氨增加肝硬化门静脉淤血肾脏产氨肌肉腺苷酸分解代谢增强一、血氨增高的原因（一）氨生成增加 NH3 NH4+pHpH入血排出1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性2. 门-体分流 氨绕过肝脏（二）血氨清除减少 proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liv

4、er failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation门- 体分流Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Circulation门- 体分流NH3二、氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS) 1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运 1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸

5、链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH32.干扰脑内神经递质 神经递质成分改变脑内神经递质异常兴奋性递质: 谷氨酸、乙酰胆碱抑制性递质: 谷氨酰胺、氨基丁酸脑功能抑 制3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干扰Na+-K+-ATPase活性K+、Na+分布异常 神经冲动的形成、传导障碍NH3中心论点肝功能严重障碍

6、假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积中枢神经系统功能障碍昏迷神经冲动传递障碍维持意识的基础 假性神经递质学说 False neurotransmitter hypothesis假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT) 与正常(真性)神经递质结构相似，可被神经元摄取、贮存、释放（与正常神经递质竞争），但其功能却远比正常神经递质弱的一类物质(递质)。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octo

7、paminegutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸 苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOLiver Failure肝衰竭Shunting门- 体分流Tyraminephenylethylamine 酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine 酪胺苯乙胺Liver failure 肝衰竭Shunting门- 体分流Tyrosine tyraminephenylalamine phenylethylamine 酪氨酸苯丙氨

8、酸酪胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统神志异常，昏迷纹状体扑翼样震颤提出依据 肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2) 纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善 血浆氨基酸失衡学说Plasma amino acid imbalance hypothesis 血浆氨基酸分类 支链氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino aci

9、d, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸Healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance)胰岛素骨骼肌利用 BCAA 血BCAAliverfailure肝衰竭AAA降解 血 AAA胰高血糖素 分解代谢 AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 BCAA: 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 由同一载体转运而通过血脑屏障 假性神经递质 血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发

10、展。氨基酸失衡引起脑病的机制苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa色aa 5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战：1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA也降低；3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善。提出依据肝性脑病家兔神经元突触后膜上GABA受体密度增加急性肝

11、衰患者血清GABA水平比正常人高10倍 GABA学说（GABA hypothesis）主要论点 GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。 主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。肝衰时，脑内GABA，与突触后神经元GABA受体结合氯离子通道开放氯离子进入神经细胞的静息电位处于超极化状态突触后抑制肝性脑病Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图1. 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 硫醇-抑制尿素合成 短链脂肪酸-抑制脑能量代谢、氨的分解 酪氨酸/酪胺-酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼

12、吸其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用当前观点（综合学说） 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要综合学说血氨增高胰高血糖素胰岛素谷氨酰胺GABA 转 氨酶活性促进AAA进入脑内加重氨基酸失衡FNT、5-HT正常递质脑内GABA+谷氨酸肝性脑病的诱发因素 上消化道出血 高蛋白饮食 止痛、镇静、麻醉剂使用不合理 输血、感染 便秘、外科手术 氮质血症、酗酒 炎症、施行门腔分流术上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？1氮的负荷过度血脑屏障通透性增强TNF-：血脑屏障内皮细胞骨架重组IL-6、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒镇静药、麻醉药、止痛药脑敏感性增高严重肝病患者，体内各种神经毒质增多感染、缺氧、电解质紊乱也致脑敏感性增高 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 防止便秘防治 : (一)去除诱因 (Eliminating of precipitating fa