消化系统课件病生12七年制

1、 肝 性 脑 病 (Hepatic Encephalopathy) Yu-Hui Xi Department of Pathophysiology概 述1肝性脑病2肝肾综合征 (自学)3目 录病肝：肝脏萎缩，布满大小不等的结节。 第一节 概 述第一节 概 述Question: 肝脏的功能？一、肝 脏 的 功 能Secretion and Excretion MetabolismDetoxicationBlood clotting and ImmunityWhat does liver do? 二、肝脏疾病的常见病因致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝

2、脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素摄入黄曲霉素、亚硝酸盐，毒蕈等毒素、杀虫剂、四氯化碳、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿三、肝功能不全(hepatic insufficiency) 肝脏细胞代谢、分泌、合成、解毒与免疫等功能严重障碍黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等临床综合症各种病因肝功能衰竭 （hepatic failure） 第二节 肝性脑病 General i

3、nstruction Pathogenesis Precipitating factors Treatmenthepatic encephalopathy,（HE）is a complex, serious syndrome in central nervous system that occurs when poisons aggregate in the body as consequence of severe liver diseases.肝性脑病 【 hepatic encephalopathy 】 ，是指在排除其它已知脑疾病前提下,继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。 第

4、二节 肝性脑病 一、病因、分类和分期 (Etiology、Classification and Stages)严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏(一)病因 (Etiology)上 （二）分类一期（前驱期）：轻微的神经精神症状、轻微扑翼样震颤二期（昏迷前期）：人格、行为异常、明显的扑翼样震颤三期（昏睡期）：明显的精神错乱、言语混乱或昏睡但能唤醒四期（昏迷期）：昏迷状态-可逆不可逆肝性昏迷 (hepatic coma) （三）分期二、肝性脑病的发病机制氨中毒学说GABA学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说Supporting evidence 80% , 3 hepa

5、tocirrhosis -high protein diet-HE ammonia -better (一) 氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis) 正常血氨来源和去路血氨增高的原因氨对脑的毒性作用 重点，请注意！ 氨生成增多而清除不足时，可使血氨水平增高，过量的氨通过血脑屏障进入脑内，作为神经毒素诱发肝性脑病。 Others尿素 尿素酶氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-粪 鸟AA 循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶NH3Generation Intestine Kidney MuscleClearance Urea Cycle Others1.

6、正常人血氨的来源与去路(1)尿素合成减少 (主要原因鸟氨酸循环障碍)(2)氨的产生增多(3)氨的吸收增多2. 血氨增高的原因(1) 尿素合成减少 代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 鸟氨酸循环的酶活力降低以及底物缺失 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4个ATP(2) 氨的产生增多 75%的氨来源于肠道 蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素的肠肝循环氨尿素酶肠道内肠道产氨增多肌肉产氨增多肠道产氨增多肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空细菌增多，蛋白增多上消化道出血氨产生增加肌肉产氨增多肌肉活动增强 腺苷酸分解产氨增多(3) 氨的吸收过多NH4+NH3H+OH-呼吸性碱中毒碳酸酐酶抑制剂肾小管腔中H+减少生

7、成NH4+减少NH3弥散入血产氨增多肾脏肠道口服乳果糖控制肠道产氨HCO3- 尿NH4+管腔NH3H+H2O +CO2H2CO3Carbonicanhydrase肾小管上皮细胞血液3.氨对脑组织的毒性作用 (1) 使脑内神经递质发生改变 (2) 干扰脑组织的能量代谢 (3) 氨对神经细胞膜作用 （1） 氨使脑内神经递质发生改变兴奋性递质抑制性递质兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少抑制性递质谷氨酰胺、GABA增多 KGDH - -PD - 谷氨酰胺合成酶（星形细胞）氨对脑内神经递质的影响KGDH - -PD - -（2） 干扰脑的能量代谢三羧酸循环受到抑制NADHNAD消耗了大量ATP氨抑制丙酮酸脱

8、氢酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP -酮戊二酸生成减少或消耗参与三羧酸循环的量减少ATP -酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，NADH大量消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP Na+-K+-ATP酶活化后消耗ATP干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布高氨使线粒体PTP孔开放Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞（3） 氨对神经细胞膜的作用肝昏迷患者约有20%血氨是正常的，但有神经精神症状；部分肝硬化病人，虽然血氨明显升高，但不发生昏迷；暴发性肝炎病人血氨水平大多正常，与临床表现无相关性，减氨疗法也

9、无效果； 氨中毒学说的挑战突触前抑制突触后抑制(二) GABA学说GABA hypothesis GABA-A receptor (GABA-gated Cl - channel)促使GABA-A受体复合物与其配体结合能力增强突出间隙GABA水平增加上调位于线粒体外膜的外周型苯二氮卓受体，使线粒体孕烯醇酮（神经类固醇前体）合成增加 四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮增加（GABA受体激动剂）。GABA学说基础：肝性脑病时GABA能神经元抑制性活动增强氨脑干网状结构上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质 乙酰胆碱，去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT，氨基丁酸，谷氨酸（三）

10、假性神经递质学说false neurotransmitter hypothesis 由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HO羟苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHO多巴胺 去甲肾上腺素 CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 苯乙醇胺True neurotransmitters 假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。gutliverbr

11、ainNormal metabolism酪胺苯乙胺酪氨酸 苯丙氨酸酪胺 苯乙胺MAO苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa酪氨酸羟化酶-羟 化脱羧羟 化肝衰竭侧枝循环或门- 体分流酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶 苯丙氨酸 苯乙胺酪氨酸 酪胺 苯乙胺 酪胺苯乙胺 苯乙醇胺酪胺 羟苯乙醇胺灭活肠道 肝脏 脑 肝功能异常 门-体分流 脑干网状结构上行激动系统唤醒功能不能维持 取代正常神经介质昏迷（四）血浆氨基酸失衡学说amino acid imbalance hypothesis特征： 芳香族氨基酸（aromatic am

12、ino acid， AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（branched chain amino acid， BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸1.血浆氨基酸失衡的原因血浆胰高血糖素血浆胰岛素肌肉组织摄取和利用支链氨基酸增强组织蛋白分解代谢芳香族氨基酸释放入血肝功能障碍肝脏降解功能肝脏内糖异生芳香族氨基酸支链氨基酸苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAABCAA血脑屏障多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa2.芳香族氨基酸与肝性昏迷同一载体酪氨酸羟化酶-羟 化脱羧羟 化假性神经递质和氨基酸失衡学说的挑战Significant decrease in DA o

13、r NE, or ventricle administration of octopamine in normal animals do not induce coma. The decrease in BCAA/AAA ratio is not correlated with encephalopathy in patients with liver disease.No obvious amelioration by correcting imbalance in BCAA/AAA in some patients. (五) 其他神经毒素在肝性脑病中的作用锰、硫醇、短链脂肪酸、酚等物质当前

14、观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强： TNF-a，IL-6，星形胶质细胞功能障碍 脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等；缺氧、水电紊乱、酸碱失衡三、肝性脑病的影响因素四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)去除诱因 1.减少氮负荷 严格限制蛋白质摄入量 2.防止上消化道大出血 3.防止便秘 4.注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病 5.慎用镇静剂和麻醉剂 （二）降低血氨1.口服乳果糖等使肠道PH降低，减少肠道氨的生成和吸

15、收。 2.应用谷氨酸或精氨酸降血氨。3.纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，特别是纠正碱中毒。4.口服抗生素抑制肠道细菌产氨。 （三）其他治疗措施: 补充以支链氨基酸为主的 复方氨基酸溶液, 提供正常神经递质(左旋多巴)。 （四）肝移植第三节 肝肾综合征肝肾综合征：肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。Clinical Example 患者，男，62岁，30年前确诊感染乙型肝炎病毒。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1天前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。Clinical Example查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄