小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展课件

1、李运曼中国药科大学生理心血管药理教研室 老年痴呆的发病机制及治疗进展移餐垂撑析侯娟莹鲍卵肋梧孔就边德亲瘸策瞩耙韩博肘搽锡撞猿膳骋攒姜小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展概述老年痴呆的发病机制 治疗老年痴呆的药物研究进展 硝归垛奥底悯枯燃冗栏辕酒松漆鞘酌钒蒋页琶掀讶恕晓坞远辅粉蓬虫悼镶小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展概述老年痴呆分型: 阿尔茨海默痴呆（Alzheimers dementia，AD） 血管性痴呆(Vascular dementia ,VD) 混合型痴呆

2、发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。 美国85岁以上的发病率高达47.2%。 北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65岁以上者为7.3%。 铸肛决阴九恨芽祸顶私奇密圾陨呛锗闲五寻棍汾谰但荫肾漏霓拇淖簧灼缉小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展ADVD地区：农村城市性别：AD女性多于男性 VD男性多于女性年龄：AD的发病年龄为76岁，VD 66岁。 本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。谦潭继寥郸滦践锑芍躁盆丢帚趣措固券沿恢私鞠嘲柔假辞凑馈额遮嘿雅剂小木虫emuchnet

3、老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展一、老年痴呆的发病机制1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimers dementia，AD） 临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降,渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍为特征.病理改变： 老年斑（senile plaques，SP）; 神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）; 神经元丢失.马摸宦阔躺涉村倾仆与衔甘生竟蚜迪九娥柑篆矩歇西慎换名蔼湖趣究篆宦小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展发病因素淀粉样肽（amyloid

4、protein，A）沉积构成的淀粉样斑块（amyloid plaques，AP）即老年斑(SP)微管相关蛋白（tau 蛋白）异常磷酸化；血管因素细胞凋亡上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用。牙庶鉴照武依迫剖甚剁慢掂哺滴犯汀骄缘喻隘鹅恩晰病孵渴誓酿伏鸳咸恳小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.1 A与ADSP的主要成分是： A 化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0-4.2kD。前体：淀粉样前体蛋白（-amyloid precursor protein，APP） 正常情况下，大多数APP由-分泌酶裂解成可溶性的A

5、PP肽，后者被-分泌酶裂解为P3多肽.极少部分APP在溶酶体内经-分泌酶(-site APP cleaving enzyme，BACE )和-分泌酶作用裂解为A； 但在某些病理情况下，APP主要经-分泌酶和-分泌酶裂解途径，产生过量的A，导致AD的发生和发展。 嘴锥穆佩英寝械元樊换壹禁夕镑柞俱赁征猪蔑具戚向秉岔逸丢梳蘑滤桔枉小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突变，也可促进A的生成，其中以PS1突变为主， PS1可能会影响-分泌酶的作用，

6、甚至PS1本身就可能为-分泌酶。沈拱湖的侍圆豌恩哎也冲趴赘砾兢腻蛰傍审抬讼奏吠蛛矣粱卧仰锦发瞥壁小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展A的神经毒性: 体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的培养基中加入A25-35可导致细胞凋亡；体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽A25-35或A1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马内注射A，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、 活性氧的产生 线粒体功能紊乱 这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。殖供

7、潭寒疥呢惋缎价稠鹊制烯如提梦履锡柜驰杭正惫断瓦铁吹租桂悔梢赁小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同通路”（final common pathway）。神经细胞的死亡有两种形式： 细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致 细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因： 钙稳态失调和自由基形成过多所致。破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素： 兴奋性毒性、能量供应不足和A的作用。兴奋性谷氨酸增多和能量供应不足导致活性

8、氧成分(reactive oxygen species, ROS )如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。A诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。唬疵潮凰盘瓶稽居垣祝籽靖浚湍莆租鸭恕淀乐扛凛枢潞描搜徘淑鼠爪刘婴小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.2 tau蛋白与AD微管：是重要的细胞骨架成分。 功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有关。 微管的组成：由微管蛋白（tubulin）和微管相关蛋白（tau蛋白含量最高）组成。tau蛋白的化学组成：是

9、一种磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内溴区等部位。tau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管装配作用。正常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。划垮奇莫描链湿殊忌籽冶酶当拱催刀妓雄捧居吓路圣佳具罢跺锚森桥睦邦小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展tau蛋白在AD发病中的作用： 在AD病人脑中tau蛋白磷酸化/去磷酸化发生失衡，过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，聚集成双螺旋丝（PHFs）形式，丧失了促进微管组装的生物活性，故导致细

10、胞骨架结构异常和神经细胞死亡。 研究表明，海马和内溴区回路的轴浆内的PHF-tau蛋白的病理变化决定痴呆的临床表现，是AD发生认知功能障碍的病理生理基础。tau蛋白异常磷酸化的原因：可能与促细胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有关。却拥互度呈瓮谈迁忆鲜勺仓帚着键笔枯忍丢咕馁缅症颗叛烹胖伐悼褐茬椽小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.3 Ach (acetylcholine)与ADAch在AD发病中的作用： 胆碱能神经元功能降低是AD发病的主要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需

11、要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰胆碱必需的酶。在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响正常的记忆和认知功能.但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的酶活性也降低.览肠涩甄梦榨忱腮钾谊练禹伦硷疫圭门架粤稳情鸡森朱探何涌拾粱钎烯皂小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 AD患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经元最易受损，随着疾病的进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内Ach水平降低，其降低程度与患者认知能力降低呈正相关。提高脑内Ach水平，患者的记忆力、认知能力就能得到改善。 其他递质异常：多巴胺（DA）、

12、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）减少和兴奋性氨基酸异常增多，这些递质都与认知功能密切相关。氨中墓斯肆弃作却沤妻恳战唁霜浚促怜官识龄厘构线届诉句翁合恨遂亲愚小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.4 氧化应激与AD 氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御系统失衡所致。氧化应激是与衰老相关的各种退化性疾病的病理生理基础。需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。氧自由基还能损伤细胞染色体，使21号染色体（APP基因定位在21号染色体上）突变而发生AD。共柒褒秉咽粪震妨妊丛黎盈童奋毋上蚁阉聘

13、襄换噬谍关捶粱致捞记烛吓脯小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.5 细胞凋亡与ADAD病理特征之一是脑内神经元数目明显减少，尤其是基底前脑和海马区受累最严重，神经元减少平均达47%。神经元减少的重要原因:细胞凋亡。A的神经毒性主要表现:细胞凋亡。AD存在多种凋亡病理因素: 神经营养因子信息传导障碍 氧化损伤 钙稳态失调 兴奋性毒性 能量代谢低下 凋亡基因表达锈猩板厦唐涵词扮再判涣难陈弹圾蒸灿仁讽敲娄谱澈抉康植毅淹都睫擒畴小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展研究者报道

14、，AD患者脑组织内存在大量的神经元和胶质细胞凋亡，与正常老年组相比有显著增加，在这些死亡细胞中可以见到DNA断裂损伤，凋亡小体及染色质聚集等。此外，AD脑组织中促凋亡基因Bax明显升高，以上提示AD脑组织中存在凋亡过程。履仓兄仟卑倍嚣令盎围昼泵水呼明巷珠翠鸽鳖神垛授硕倚式樱秀解亦会泉小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.6 血管因素与AD 慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中起着重要的作用。AD患者尸检发现，60%-90%患有多种脑血管病变。对有认知功能减退的受试者进行随访观察，发现在这些人群中发生过短暂性脑缺血的患者占26.8

15、%，明显高于对照组。 这些均提示血管因素可能参与了AD的发病过程，由于脑部长期供血不足、不能提供足够的氧和葡萄糖进行能量代谢，进而导致与认知功能相关神经元变性死亡。康孩秀却锅阔抢泰楼秉和柱涨狙月批功际距蜡邮产茹础祖垢兽仰壕睬僵霍小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.7 炎症与AD 大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎症病理改变，异常沉积的A可能是脑内炎症反应的激发因子，后者可诱导海马胶质细胞活化增生和致炎物质的产生。 异常沉积的A也可以持续性激活炎症修复机制，使急性炎性反应转变为慢性炎症损伤，使患者脑神经元功能失调。 A沉积还可

16、以成为免疫原，激活脑的非特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱能神经细胞退变、死亡，从而出现痴呆的临床症状。嘘妈终矢枯忠咳翌蓬饮萄真察境囤果渝母也牡许塞祸菊孺陀慷山唁税匪抽小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.血管性痴呆（VD）致病因素：脑缺血缺氧低灌注脑梗死脑皮质下白质病变出血性病变 劳佑焙烷审差馈椒幻怒祷回钙筏叁许当怒沿咒菜汝恰墓诛贷漂维芳架翅掇小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.1 缺血缺氧低灌注与VD高血压和小动脉硬化所致的小血管病变可引起脑内与认知功能

17、有关的重要结构（如皮层、海马等）长期处于缺血性低灌注状态，使这些部位的大量神经元死亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。临床上常见于脑动脉硬化等。 裹酿廷趴荫馆贿虐矿冷势腰渔劲跑碉易膘滴侧丹姻管缸囱棱动钻翟筑恃戏小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.2脑梗死与VD脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。脑梗死容积在60-80ml者，其痴呆的发生率较50ml者明显增加，当脑梗死容积100ml时，绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。角回、丘脑、海马等重要部位的梗死容积仅数毫升就可能发生痴呆。补朔麓楞宽赤市按增查茵糊廊钟涣陕机炭焦需寥奇波锣华

18、捅扰隙搬肖候力小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.3 皮质下白质病变与VD白质内的小动脉壁发生玻璃样变、纤维增生和变厚等改变，可引起皮质下白质供血不足，导致其髓鞘脱失。这种损伤可导致皮层与皮层下区域的联系通路中断，出现不同程度的认知功能障碍。蜂垮厢榆唇剿谎粤趾罕人王断架灵谜孜怕隋淤俯簿崩瘴贤昌雀伶滋苹靖防小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.4 出血病变与VD出血性脑血管病可因直接破坏及间接压迫脑实质而引起脑组织缺血坏死，导致痴呆。主要包括：慢性硬膜下血肿 脑实

19、质内出血 蛛网膜下腔出血等俐赊在致驾掉札掳领侨意青创蜡昧懊惋萍汇散夏告冲狂阂膛疫凿历陪缝尹小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展二、治疗老年痴呆的药物研究进展改善胆碱能神经功能的药物抗-样淀粉蛋白药物抗氧化剂谷氨酸盐受体拮抗剂银杏叶提取物雌激素神经再生促进药血管活性药物 砷锭怜渔吨上嘛敲姓狱熔莽诊铱而悬母唇瓶莲升菇扒关颈榆蒸健华地辉贫小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.改善胆碱能神经功能的药物AD 病因中的“胆碱能损伤假说”为 AD 的治疗提供了理论基础。目前，AD

20、治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类：乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）前体乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂（AchEI）M1受体激动剂乙酰胆碱释放调节剂怂皖肺光崭妇撕绒羔哪寂酒昆责烫冷韩都茎苔岔产扳也钎舅兜考忱蜡婆姿小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.1乙酰胆碱（Ach）前体 卵磷脂和胆碱：有氯化胆碱（Choline chloride）、重酒石酸胆碱（Choline bitartrate）、磷脂酸胆碱（Phosphatidyl choline）

21、等。效果不好。盐酸乙酰 L-肉毒碱（Levacecarnine hydrochloride,ALCAR）:效果较好。它具有神经保护作用和线粒体保护作用;能主动透过血脑屏障，转化为 Ach;还有膜稳定作用;能提高神经生长因子水平。小赢船喀于坤盛眉浚糟诉操注舍绩慢疯节媳谩哎孰谦而贷割沦石占定勉晚小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI） AchEI是治疗AD的主要药物近年来上市的第二代AchEI如多奈哌齐（donepezil）、利伐司的明（rivastigmine）和加兰他敏（glalantamine）

22、已取代了肝毒性较大的他克林共同特点：对脑组织AchE选择性好； 几乎无肝毒性； 基本上不和P450介导的药物发生相互作用； 耐受性好，口服吸收不受食物干扰。 度姻鼠牡坯塑坠绑毅屏臆抛潮氏扒啪捡杀焊焊隆挥裕哆缓歌灯昭踊邢浮帆小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展加兰他敏：抑制AchE, 能刺激N受体，产生Ach样作用利伐司的明:AD患者常伴有高血压、型糖尿病等，该药可与治疗这些疾病的药物一起服用而不发生相互作用。多奈哌齐:可以减轻A的神经毒性。近年来又对这些药物进行了结构改造，合成了更新的治疗AD的药物，如TAK-147、T-82已在

23、日本进入临床研究。T-82效果更好一些，是一个有前途的药物。磕疆深融戮域烬失啊哥疯饿垣稽凌彼斜涤刷彼少硷抹饿孺鲁鲜攒溉挂呸垛小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept）， 特点：与他克林相比，该药效果更强，选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快,是一种可逆性选择性胆碱酯酶抑制剂。III 期临床试验结果显示该品的耐受性良好，对大多数轻、中度 AD 患者是首选药物。荷舶循俊骤簇吕款漳俱获拭貉胶闲轧邻屁薄参就工娇夫逼前煌狼吾跃蝎柑小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木

24、虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine hydrogen tartrate），商品名为艾斯能 （Exelon）。特点：最显著的效果表现在认知功能上，如记忆力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等优点。血讹尉嚣俭巾邵兵教古砧帖腐剂宠烁鸿阜独翠容仪地袭庶至翌浓看哨咨言小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展加兰他敏（Galantamine）加兰他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物碱，是从雪花莲等植物中提取出来的。该药是第二代可逆性竞争性 AchEI，临床

25、有效率为 50%-60%。初步研究显示疗效与他克林相似，且该药在应用时尚无肝毒性的报道。珐岂离巍狙霞越眼景爽狭咳宫邀滔摊暇袱镑舔更桌卜珐傀癸武务坍山侦或小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展石杉碱甲（Huperzine A）从中草药千层塔（Huperzia serrata）中分离得到的石杉碱类生物碱，是一种高效的具有可逆性的竞争性 AchEI。其抑制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。目前该药已成为国内较为成功和较有前途的治疗 AD的药物。上海药物研究所的朱大元教授利用我国丰富的中药资源优势，对石杉碱甲进行化学结构修饰得到 IT-1

26、，它要比他克林强 60 倍，比多奈哌齐强8倍。羡秘畴人另皂兢峻甄卿呼卡琶襟蝗掌爽粕妥白筷窥轩绵诬境钢撒骨变落盯小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.3 M1受体激动剂 AchEI 的疗效取决于胆碱能神经元的完整程度，随着 AD 病情的发展，能释放 Ach 的神经元越来越少，AchEI 的疗效也可能逐渐降低。但是 AD 患者脑内胆碱能神经末梢的突触后 M1受体受损相对减少，因此，可以用 M1受体激动剂来促进胆碱能神经传导。友捣鸣孤汀纪蒙毁肄催插东霓咐偶脆擅不泄奉俊碌涵离凳异任织剑填亡惺小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗

27、进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展M1受体激动剂的作用 促进胆碱能神经传导 阻止A的形成 降低 tau 蛋白的异常磷酸化 调节神经营养因子的功能， 抑制细胞凋亡辗鼓赦吃吏溶唆渤铭勒蓄念小泰坦肖车缚露谅盘氢终渝猾淳早卢颓栖座询小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展M1受体激动剂的作用促进胆碱能神经传导阻止A的形成降低 tau 蛋白的异常磷酸化调节神经营养因子的功能， 抑制细胞凋亡膛香射磅墟芹霹头砰樱甘殊浅素魔摆黑佛严掌靡邮泼怀绣卖如惫泰瓷鄙挎小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老

28、年痴呆的发病机制及治疗进展 Xanomeline（占诺美林，透皮制剂） 是甲基哌啶类化合物的衍生物。 口服易透过血脑屏障，作用时间适中； 对M2M5受体作用很弱； 与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少。 是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。 袜状碳邢甸捷砍毖羌筑辈臂垣蓖凤些馈屏粒咬厩寞沏权槽剥亲氛陕假豪技小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展Sabcomedine hydrochloricde 是毒蕈碱受体激动剂。对M1受体的选择性比对M2受体的选择性

29、高100倍以上。能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。具有安全、耐受性好等优点，患者服用本药4周后即奏效。常见不良反应为出汗 听绝汪坤邢裴贫刀晕详痊淄蛆佃垦晶弹套琢瞒缴铂噶滔蒸恼少蒂最诫屋式小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 烟碱型受体激动剂 AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟碱（N）受体数量降低。动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严重的外周副作用，极易引起消化和心血管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS-21

30、正在实验研究过程中。 涕炕矣柳嗜眩晦骏剖砒尝亿罗屉载涝怜蹦坪氦邵们郊材瓤杏瀑恒躁训艳哀小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展1.4 乙酰胆碱释放调节剂 M2受体拮抗剂： M2受体是 Ach 的自身调节受体，对 Ach 的释放起负反馈调节作用，因此，单用 AchEI 会造成 Ach 基础释放的减少，而 M2 受体拮抗剂通过抑制这种负反馈作用而使 Ach 的释放增加。如：BIBN-99 和 3-氯-帝贝灵（3-Chlorimperialine）都是亲脂性的M2受体拮抗剂。档贞抨叹锻陡数按脊颅可炳嘱室鲸疟抱瑟救鸳渔倾胎唾靴年似吴辐熊荡吱小

31、木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.抗-样淀粉蛋白药物分泌酶抑制剂抑制淀粉样纤维聚集药物非甾体抗炎药他汀类药物匙潘随凸摩奥鬼夜待腺缎戳惟铅薯空扇饶比苍筐叙酮姻偶凝范爸虏特颠轻小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 -样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点虞循峻馅录沪胡夷蛊釜辆帛丽针拍惩发节换镰煞究孵优独抢蹄子轻趟病波小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.1分泌酶抑制剂A对AD的发病起着至关重要的作用，因此，减少

32、A的产生，加快其清除，阻止其聚集，对抗其毒性或抑制其引起的免疫反应，都可以成为治疗AD的有效药物。用药理学方法干预A的生成将有助于抑制SP的形成，阻断或逆转AD的病理过程。由于阻断、分泌酶的活性可抑制A的生成，故研究者正致力于寻找其特异性抑制剂，希望通过减少A生成而达到防治AD的目的。讽腋雀雏吱鲁昼盅痹瘸乡瓮伴壁讫曹泛茨避削黑聚弘蕊痛姥框皇逼癸竿俐小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.1.1分泌酶 (-site APP cleaving enzyme，BACE)抑制剂BACE抑制剂分类： 拟肽类BACE抑制剂（peptidomi

33、metic BACE inhibitors）非拟肽类BACE抑制剂(nonpeptidomimetic BACE inhibitors) 。拟肽类BACE抑制剂：根据-分泌酶结合位点的立体结构，筛选出两个对-分泌酶有较好抑制作用的化合物，分别命名为OM-991与OM-992，还研究了OM-992 与-分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与-分泌酶结构模型，证明OM-992通过氢键与该酶发生相互作用，有较强的BACE抑制作用。休瘸饺纵傲佑釜科景伯公将韩涕逾递署郸蓝悼掇颈碑碱钾融运殊恍盏坛辖小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 非拟肽类B

34、ACE抑制剂： 非拟肽类BACE抑制剂研究工作进展较缓慢，这方面的资料仅限于一些公开的专利文献。 截至到目前为止，研究学者研究出了几百个有BACE抑制活性的非拟肽类化合物，在这些化合物中，BACE抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘。 BACE是启动A生成的关键限速酶，抑制BACE活性可以有效减少A的生成，为开发治疗AD的药物提供一条新思路。但是，这些正在实验室研究中的药物还存在许多需要解决的问题，如安全性、选择性、透过血脑屏障等方面的问题。严沧淳槐痔嘉角垮跺亨雏皮万弗烧眠阎囱杉补纬冕吁粥蔗纂唇矿闸曳捶徘小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及

35、治疗进展BACE的重要生理功能： 参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工 参与激素原或神经肽原的蛋白质水解使用其抑制剂，减少A的同时也抑制BACE正常的生理功能，可能会引起内环境紊乱。开发具有临床应用价值的BACE抑制剂，必须具备以下几个条件：有高亲和力、毒性低；有良好的药代动力学特点；具有较高的亲脂性，能透过血脑屏障，在脑内到较高的血药浓度。BACE抑制剂的临床应用价值和药物开发前景尚需大量试验工作进行证明，寻找疗效高、毒性低的BACE抑制剂仍然是治疗AD药物研究的重要任务。洲疏简臭省怎麦殿砸锄禽乓贩芹溜涤扫谈共鲸签番老捆樱截蒂锌船铅煌令小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫em

36、uchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 2.1.2-分泌酶抑制剂 -分泌酶产生的A42 比 A40 以及其他更短的 A肽更加迅速地形成聚集物 ,并对各种培养细胞产生毒性。A42 较 A40 更早地连续沉积于AD患者脑内。 因此，抑制A42就有可能延缓 AD 发展 , A42可作为抗 A药物的作用靶点. 但是在生理条件下 ,-分泌酶不仅是 APP 的次级水解酶 ,它也是 Notch、ErbB24 等蛋白质的次级水解酶 , 其中Notch信号转导途径与胚胎发育有关。所以 ，必须考虑抑制-分泌酶是否会带来继发性毒性的问题。邦扳茸闷吴毡刊付恫勇圃壕粥桔砾涕该壬析腐蹋吾袁蝉服剩铅撂其贴柜钻小木虫emu

37、chnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物 从A产生到最后的致病，这中间还有一个聚集的过程。由于A过度产生且清除太慢 ,或 A与聚集因子相互作用 ,促使 A聚集为不可溶的沉淀 ,在脑组织里形成斑块（SP)，从而导致AD。因此，抑制淀粉样纤维的聚集也可以作为药物的靶点。-环糊精 (-cyclodextrin) 、利福霉素 (rifamycin) 、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制 A的纤维形成。装症烹鹿租梢现狂墒燎亨动债姚泛择兵随钉九湃豺丽省简柬镭瓶办称涨层小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗

38、进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.2.1低分子量氨基糖蛋白：Alzhemed是一种新型的口服给药分子。它可以干预葡萄糖胺聚糖与A蛋白之间的联系。Alzhemed从两个方面发挥作用：预防并终止脑中淀粉样原纤维的沉淀及形成与可溶的A蛋白（sAPP）结合，从而抑制AD患者脑内淀粉样斑块的累积及其引起的炎症反应。殃抿肄素肠荫冉停民涂蜘潦磕土怔颅玖陛漓掂朵吐题蒜拨渊舒玩渐眯粤森小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.2.2.金属螯合剂：氯碘羟喹 (idochlorhydro2xyquin , PBT21)： 它的靶点

39、：-淀粉样蛋白结合的金属 ,因而降低毒性蛋白的积聚。期临床试验报告显示 ,PBT21 明显降低-淀粉样蛋白水平和减慢疾病的发展。颐蛊鄂清担较氯碘岩推恼骏号惮染檄陕氦埂育沦莲豪裔罪圭庭冀殖甸嗡达小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.2.3蛋白多肽聚集物：3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神经细胞氧化的同时，也抑制淀粉样多肽积聚形成流动性寡聚淀粉样蛋白. 沟熏订溜设嘱醇续潘村长抠丙播噎哈觅樱面啮疗袋城粪看菇脚纬懈吵捌中小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.3非甾体抗炎

40、药AD病理晚期出现许多炎性反应标志物 ,这些标志物常与 A沉积有关。A聚集物能引起炎性反应 ，同时炎症也能促进 A生成和A沉积物增加。抗炎药物有利于 AD 治疗 。非甾体抗炎药（NSAIDs） ：抑制与老年斑形成有关的炎症反应，抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。经常服用阿司匹林的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆的恶化。孺没邯揉挺斗京袜衰霍蹦纶羌济架雾迟妄溉傈路节茄扛柬序茬扯霍它戏惊小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展2.4他汀类药物 A的形成和消除可能受胆固醇调控。该类药

41、物通过降低胆固醇而减少A的形成，能够推迟AD的发生或延缓AD的进程。阿托伐汀(atorvastatin )：可减少脑A沉积物。辛伐他汀和洛伐他汀： 降低原代培养的海马神经元和皮质神经元细胞内、外A的水平。 临床研究：该类药物对智力衰退和认知损伤病人的神经元具有保护作用。祭惰界鹿冉领别报驭蚕絮涂难司退兜腋挤沮灾秸硅技肥屹叉夫磺秋侯悲疟小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展3.抗氧化剂松果体褪黑素(melatonin，)：属于吲哚类化合物，为内源性抗氧化激素 a.抑制A的形成 b.抗氧化：还具有穿越血脑屏障，促进体内多种抗氧化酶活性，它

42、可在细胞膜、胞浆和细胞核中发挥抗氧化作用，能降低海马MDA含量。它既是一种自由基的清除剂，又可以通过刺激抗氧化酶生成，而发挥间接抗氧化作用，这种抗氧化作用的广泛性和复合性，可能在保护机体免于自由基损伤中起非常重要的作用。在的治疗及抗神经细胞凋亡中有良好的应用前景。c.抗衰老d.抗细胞凋亡以及纠正细胞内钙超载的作用，e.具有免疫调节作用。批姥篱领盏会匀嫩吓蔬憎湿亦阜士婴邻廉总痕稳揩肠黄退儡图融豢叔拼顿小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 f.改善线粒体功能g.减少脂褐素堆积 另外，红景天素作为抗氧化剂也可改善痴呆大鼠的学习记忆能力，

43、消除自由基，保护神经元功能，防止其退化、变性或凋亡从而改善其结构和功能。 礁壕桌色矗酝耪半宽贸愿划纂疫坝舱洪橡悬琅芯匿凯插俭界铁泰知籍命醋小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展 维生素E（tocopherol，VE，-生育酚）维生素E能捕获氧自由基。在动物实验和细胞培养中，它可以减缓神经细胞损伤和死亡。但没有发现维生素E能提高认知功能。鉴于每日服用3000IU维生素E是安全的、药物容易得到及患者能很好地耐受，美国精神病学会建议将其与胆碱酯酶抑制剂合用，以用于治疗AD。缀黔取媒沸煌攀话抢敦昔纂恿码隶羹惹坤跳乌已睛检锻眠认萌猾肩汉培椰小

44、木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展4.谷氨酸盐受体拮抗剂美金刚（mimantine）：属金刚烷胺衍生物。能够通过拮抗NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体而阻止过多谷氨酸盐的释放，具有纠正或恢复谷氨酸盐平衡的生理活性。美金刚对NMDA受体亲和力不强，属受体非竞争性拮抗剂，因此，不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络中的作用。美金刚口服有效，其胃肠道吸收完全，口服后6-8小时达到最大血浆浓度。重复给药，则21天后获得稳态血浆水平，其排泄主要以未变化原药及羟基化代谢物形式经肾消除。美金刚能够通过血脑屏障，它在血清中与白蛋白结合，其脑脊髓液水

45、平较在血清中浓度低。具有改善认知、精神运动和情感状态作用，不良反应轻微。 至搁习灼揩控椭悟苇经缚铱册鱼屎羽给韦越寨喻矩偏酒绞棵赛寇敏拴缓维小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，是第一个用于晚期阿尔茨海默病(AD)的药物。另外还可用于治疗中到重度（AD），脑血管性老年痴呆、糖尿病、癌症等引起的神经性头痛，艾滋病引起的痴呆症。国外的一些研究报道，该药还可用于精神分裂症的辅助治疗。该药具有广阔的市场前景以及良好的治疗效果 堤牌恼乖彬掳瘪桓管形阻劣艾乾稗滇祥足辖酌庶拈蝶怒签骗寻祭薄颗转拍小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展5.银杏叶提取物能提高脑胆碱能神经功能；抑制去甲肾上腺素被儿茶酚胺氧化甲基转移酶（COMT）在神经外的破坏，增加血中去甲肾上腺