临床药理学第12章新药研究与药品临床试验课件

1、第十二章 药品临床试验与注册管理临床药理学第1页，共106页。学习目标与要求能够说出新药临床试验四个分期的主要研究目的意义、研究内容、方法、受试对象及例数要求，新药临床试验设计的基本原则及有关规定，临床试验方案的主要内容。熟悉和理解GCP的基本内容。了解新药申报与注册的管理办法。 第2页，共106页。药物临床研究16世纪，哥伦布航海1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lindt进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河 1946年，Austin Bradford Hill第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效里程碑1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian

2、教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究药物临床试验药品注册第3页，共106页。第二节 新药临床试验分期I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。一般不要求设立对照组，但也可设安慰剂对照组。试验样本数一般为20-30例。*药物临床试验分期第4页，共106页。*药物临床试验分期 II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 此阶段的研究设计可

3、以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验RCT。试验样本数至少100-300例第5页，共106页。 III期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。期临床试验病例数 ：药品注册管理办法规定，试验组300例。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。试验一般应为具有足够样本量（至少1000例）多中心的随机盲法对照试验。*药物临床试验分期第6页，共106页。对照药的种类： 安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药安慰剂对照的试验应该采用优效性设计。 安慰剂对照试验能可靠地证明药物

4、的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。应符合安慰剂制备要求，安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，常用于轻症或功能性疾病患者。 对照药确定的依据及合理性7第7页，共106页。阳性对照可以采用等效性、非劣性设计或优效性设计。阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。原则上应选同一家族药物中公认较好的品种。且与

5、受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的同一类药物。有时可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物。阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。对照药确定的依据及合理性8第8页，共106页。小样本临床试验中试验药与对照药的比例以1:1为宜如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按相关公式计算病例数试验的设计要求：原则上与期盲法随机对照试验相同9第9页，共106页。 IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险

6、关系以及改进给药剂量等。试验样本数至少2000例*药物临床试验分期第10页，共106页。一、I期临床试验第二节 新药临床试验分期I期临床试验方案应包括依次进行的三部分单次给药耐受性试验方案单次给药药代动力学试验方案连续给药药代动力学试验方案 第11页，共106页。*I期人体耐受性试验目的第二节 新药临床试验分期首次观察人体对新药的耐受程度 不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与与剂量之间的关系得到人体能够耐受的剂量范围为人体药动和II期临床试验提供参考的给药剂量范围第12页，共106页。期耐受性试验受试者选择?入选标准：健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在 1850岁，

7、男女各半（男科和妇科用药除外）体重在标准体重的10%范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试第13页，共106页。期耐受性试验受试者选择排除标准：妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者第14页，共106页。一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验。最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床

8、剂量的高限）。单次给药耐受性试验设计与研究方法要点第15页，共106页。剂量组通常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数810人，其余各组每组56人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件和措施与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。单次给药耐受性试验设计与研究方法要点第16页，共1

9、06页。有同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量作为初始剂量；有同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量作为初始剂量；同类药临床有效量的1/10作为起始量；有临床资料时*起始剂量的确定？第17页，共106页。*起始剂量的确定？无临床试验相关资料，可用临床前动物试验结果推算Black well 法 初试剂量不超过敏感动物LD50的 1/600或最小有效剂量的1/60.改良Black well法 两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，这四者中取其最低量.Dollery法 最敏感动物的最有效剂量的1%2%及同类药物临床治疗量的1/10.第18页，共106页

10、。 某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠LD50为3000mg/kg，大鼠LD50为960mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180mg/kg。按LD50的1/600及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg，1.5mg/kg及3mg/kg,取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初试剂量确定为1.5mg/kg。举例第19页，共106页。2.最大剂量的确定方法：以临床应用的同类药（或结构接近的药物）单次最大剂量；采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的1/51/2。 *人体耐受性试验第

11、20页，共106页。标准体重由动物a到动物b的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）动物品种小鼠b仓鼠b大鼠b豚鼠b家兔b家猫b猕猴b比格犬b狒狒b微型猪b成人b标准体重/kg0.020.080.150.41.82.53.010.012.020.060.0表面积/m20.00660.0160.0250.050.150.20.250.50.60.741.62体重系数0.08980.08620.08860.09210.10140.10860.12020.10770.11450.10040.1057系数S35681212.51220202737小鼠a1.000.6000.5000.37

12、50.2500.2400.2500.1500.1500.1110.081仓鼠a1.671.000.8330.6250.4170.4000.4170.2500.2500.1850.135大鼠a2.001.201.000.7500.500.4800.5000.3000.3000.2220.162豚鼠a2.671.601.331.000.6670.6400.6670.4000.4000.2960.216家兔a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324家猫a4.172.502.081.561.041.001.040.6250.6250.4630.

13、338猕猴a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324比格犬a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541狒狒a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541微型猪a9.005.404.503.382.252.162.251.351.351.000.730成人a12.337.406.174.633.082.963.081.851.851.371.00第21页，共106页。注：例1 已知150 g（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体

14、重）的用药剂量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例3 已知8 kg（ 标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）现22

15、 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W标=20 g，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于31 46 g的老龄鼠。 标准体重由动物a到动物b的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）第22页，共106页。一、

16、I期临床试验（一）人体耐受性试验2.试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组为宜；剂量组间开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30%+35%；试验时，剂量由小到大，逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验；在低剂量时，每组可仅试验2 3例，接近治疗量时，每组6 8例。 第23页，共106页。单次给药试验递增方案(爬坡试验）(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%+35%, 以后均按 +1/3 递增 I 期临床研究的递增方案-试验次数

17、 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-(2)定比递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用第24页，共106页。剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等

18、差关系。受试者选择 选择符合入选标准的810名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。试验设计采用三向交叉拉丁方设计 全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔710天。 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点第25页，共106页。单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点三向交叉拉丁方方案 随机分组第一次试验剂量第二次试验剂量第三次试验剂量第一组低中高第二组中高低第三组高低中第26页，共106页。受试者选择810名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情

19、同意书，各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后（第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求（包括国内、国际）全部受试者试验前1日入住期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行期试验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天。 连续给药药动学与耐受性试验设计与研究方法要点第27页，共106页。药代动力学测定应按SFDA审评要求提供药代动力学参数药代动力学研究总结报告应提供研究设计与研究方法测试方法、条件及标准

20、化考核结果每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数标准差，药时曲线图对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对期临床试验方案提出建议。第28页，共106页。一、I期临床试验*（二）药代动力学研究血浆样本采集单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2 3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要3 5个采样点。一般不少于11 12个采样点。多次给药：连续测定3次（一般为连续3天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样点最好安排在早上空腹给药前。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血

21、样，包括各时相（同单次给药）。 第29页，共106页。一、I期临床试验（二）药代动力学研究尿液样本采集：应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样；每次应排空膀胱，并记录总尿量；取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学时间点的全过程。第30页，共106页。治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验样本数一般为100例。*II期新药临床试验第31页，共106页。期临床试验方案设计中伦理方面考虑要

22、点 临床试验方案设计应遵照执行以下几点。赫尔辛基宣言伦理原则。GCP指导原则SFDA注册要求临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。32第32页，共106页。临床试验方案（Protocol）、病例报告表（CRFs）与受试者知情同意书（Informed Consent Form）均应在试验前经伦理委员会审议批准，并获得批准件治疗起始前需获得每例受试者完全自愿地签署的知情同意书参加试验的医生应时刻负有医疗职责每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练临床试验应建立试验质量控制系统33第33页，共106页。 期临床试验方案设计中

23、技术方面考虑要求 试验方案设计时应充分考虑到GCP指导原则中有关方面的规定；应符合新药临床研究指导原则中有关类别药物所规定的技术标准；应严格执行SFDA药品注册管理办法中规定的注册要求应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或异常的标准34第34页，共106页。*期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验

24、药。如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。35第35页，共106页。表1 双盲、双模拟法试验的服药方法 服药分组 服药种类 试验药组 + 对照药组 + 注：A药；A药安慰剂； B药；B药安慰剂。 36第36页，共106页。期临床病例数估计（Assessment of Trial Size）各期临床试验病例数需符合SFDA药品注册管理办法规

25、定要求，期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200例。根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。如试验药疗效明显超过对照药时，为获得试验药优于对照药具有统计学显著意义，可按有关公式求出应该试验的例数。 37第37页，共106页。*病例选择入选标准（Inclusion Criteria）、病例排除标准（Exclusion Criteria）与病例退出标准（Withdrawal Criteria）。根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方案中规定明确的标准剂量与给药方法（Dosage and Administration）疗效评价（Assessment of E

26、fficacy ）不良反应评价（Evaluation of Adverse Drug Reactions）病人依从性（Patient Compliance） 38第38页，共106页。病例报告表（Case Report Forms, CRFs）。病例报告表的设计面与试验方案设计一致，应达到完整、准确、简明、清晰等要求。数据处理与统计分析（Data Management and Statistical Analysis）总结报告（Final Report）。试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较包括：各种记分、评分的标准；两组病例基础资料比较应无统计学显著差异；各种适应症两组疗效比较；两组病例

27、总有效率比较；具有重要意义的有效性指标两组结果比较；两组不良反应率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。39第39页，共106页。治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。试验样本数一般为不少于300例、多中心（3个以上）。*III期新药临床试验第40页，共106页。*、期试验设计需重点考虑的要点 研究目的：回答什么问题？总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序

28、贯设计 对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等 第41页，共106页。、期试验设计需重点考虑的要点试验对象的选择 样本量 治疗方案 观察指标 评价指标第42页，共106页。*、临床试验设计原则伦理原则科学原则对照原则 重复原则随机原则 均衡原则 第43页，共106页。新药上市后；由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。试验样本数一般为不少于2000例、多中心不少于30个。第二节 新药临床试验分期IV期新药临床试验第44页，共106页。第45页，共106页。1.随机性（r

29、andomization）试验两组病人分配均匀，不随主观意志为转移2.合理性（rationality）符合专业要求与统计学要求，切实可行3.代表性 （representativeness） 样本抽样符合总体的原则4.重复性（ replication）试验结果可靠，经得起重复试验的检验第三节 新药临床试验原则与研究方法*一、临床试验基本原则第46页，共106页。1.盲法试验 双盲试验研究者及受试者均不知道受试者接受的处理单盲试验研究者及同事知道，而受试者不知道其接受的处理2.随机化分组受试者有同等的机会分到试验组或对照组3.对照试验 已知药物作阳性对照或用安慰剂作阴性对照4.安慰剂5.阳性对照第

30、四节 新药临床试验原则*二、临床试验研究方法第47页，共106页。第四节 药品临床试验申请与注册根据中国实际情况，不同类别药物又分为不同小类：中药天然药物共分为11个小类；化学药物分为6小类；生物制品药物又可分为治疗用和预防用两种，分别包含15个小类。中国新药的分类第48页，共106页。新药研制机构或单位在完成新药临床前研究或生产前研究，按要求整理好相关文件及技术资料后，即可向当地省级食品药品监督管理部门申报，省级食品药品监督管理部门要进行试制场地考察、原始资料审核及申报资料形式审查，合格后方可向国家食品药品监督管理部门申报。申报资料第四节 药品临床试验申请与注册第四节 药品临床试验申请与注册

31、第49页，共106页。申报资料要求有：1.综述资料（17号资料）2.药学研究资料（815号资料）3.药理毒理研究资料（1627号资料）4.临床研究资料（2832号资料）四个部分（化学药物，而中药则需要33个资料）申报资料第四节 药品临床试验申请与注册第50页，共106页。药物临床试验质量管理规范第一节 新药临床试验质量管理规范第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则第51页，共106页。进行药物临

32、床试验必须有充分的科学依据。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。 临床试验用药品由申办者准备和提供。临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范。药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。 第一节 新药临床试验质量管理规范一.临床试验前的准备与必要条件第52页，共106页。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。 须成立独立的伦理委员会，组成是由从事于医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家、及来自其他单位的人员组成，至少5人，并有不同性别的委员 。试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投

33、票方式作出决定。伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案。伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见 第一节 新药临床试验质量管理规范*二.受试者的权益保障 第53页，共106页。（一）伦理委员会伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。 须成立独立的伦理委员会，组成是由从事于医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家、及来自其他单位的人员组成，至少5人，并有不同性别的委员 。试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定。伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验

34、方案。伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见 第一节 新药临床试验质量管理规范二.受试者的权益保障 第54页，共106页。（二）知情同意与知情同意书知情同意的要点：.受试者自愿参加试验，.受试者个人资料应保密，.告知受试者试验的目的及可能的受益及风险，.受试者有充分的时间考虑参加试验与否，.试验相关的损害时，受试者可获得治疗或补偿知情同意书的要点：1.受试者或法定代理人在知情同意书的签字并注明日期（研究者也需要签字并注明日期）2及3.无行为能力者或儿童应经其法定监护人同意并签字并注明日期。4.紧急情况下无法取得本人或法定代理人同意时，试验也应事先取得伦理委员会同意。5.有现

35、试验相关的新资料时修改知情同意书后送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。第一节 新药临床试验质量管理规范二.受试者的权益保障 第55页，共106页。第56页，共106页。第57页，共106页。第58页，共106页。第59页，共106页。试验题目；试验目的，试验背景申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明

36、； 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 第一节 新药临床试验质量管理规范三.试验方案的内容 第60页，共106页。试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； 第一节 新药临床试验质量管理规范三

37、.试验方案的内容 第61页，共106页。数据管理和数据可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的伦理学；临床试验预期的进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。第一节 新药临床试验质量管理规范三.试验方案的内容 16-第62页，共106页。临床试验方案包括的内容11.试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平 设计方案的类型：平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等随机化分组方法：完全随机化分组、分层随机分组组、配对或配伍随机分组等盲法的形式单盲、双盲、三盲或第三者盲多中心还是单一中心试验。63第63页，共106页。临床试验方案包括

38、的内容22.受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法入选标准：用清单的方式列出疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限）入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求其它相关的标准，如年龄、性别等患者签署知情同意书应作为入选的标准之一 64第64页，共106页。排除标准可能影响研究结果的评估从保障受试者安全角度考虑估计不能依从方案步骤或准时随访者65临床试验方案包括的内容2第65页，共106页。剔除标准：从研究者和受试者两方面考虑。如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验，或患者自已要求停止试验，受试者均可以中途撤出。 66临床试验方案包括的内容2第66页

39、，共106页。受试者纳入后发现不符合入选标准者；受试者发生严重不良事件；受试者依从性差或不能遵守试验要求者；从医疗上或受试者利益上考虑不宜继续进行试验；受试者自己要求退出；病人怀孕；试验期间合并应用其他同类药物或使用影响本研究的其他治疗方法者；试验期间同时参加其他临床研究者；申办者要求中止试验；研究者认为需要中止试验； 67临床试验方案包括的内容2第67页，共106页。脱落病例定义 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。处理 当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，

40、并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中，并通知申办者。原因 对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、失访（包括受试者自行退出）、被申办者中止和其他。 临床试验方案包括的内容2第68页，共106页。临床试验方案包括的内容3临床观察、随访和保证受试者依从性的措施 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 69第69页，共106页。临床试验方案包括的内容43.疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析 主要

41、指标 选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准数量应严加控制 如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。 70第70页，共106页。临床试验方案包括的内容5主要终点评价消化性溃疡疗效观察指标胃镜抗乙肝病毒药物主要疗效指标HBV DNA 105 copies/mL 或log10HBV DNA下降2的发生率HBeAg血清转换的发生率（HBeAg消失和抗HBeAb出现）71第71页，共106页。临床试验方案包括的内容5次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。 抗乙肝病毒药物 HBV- D

42、NA 阴转率(103拷贝/毫升) HBeAg消失率 HBsAg消失或/和抗HBsAb出现的发生率 ALT复常率 联合应答率： HBeAg消失 + HBV DNA 105 拷贝/mL或log10HBV DNA下降2 + ALT复常72第72页，共106页。临床试验方案包括的内容5次要指标 与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义 疗效综合指标有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标（全局评价指标）。此时该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。73第73页，共106页。临床试验方案包括的内容6

43、3.2有效性评价也可采用4级评定标准痊愈（Cure）：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。显效（Markedly Improvement）：以上4个方面之一未恢复正常。进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。无效（Failure）：治疗3天后无变化或恶化。 74第74页，共106页。临床试验方案包括的内容74.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归 对不良事件均按5级标准评定是否与药物有关。1-与药物有关2-很可能与药物有关3-可能与药物有关4-可能与药物无关5-与药物无关不良反应率 以123的病例数总和作为分子，全部可

44、供不良反应评价的入选病例作为分母 75第75页，共106页。76第76页，共106页。临床试验方案包括的内容8不良反应评价 5级标准改为7级标准。1，2，3，4与上同，5改为很可能与药物无关，6为与药物无关，7为不可评价 77第77页，共106页。78第78页，共106页。不良事件程度分级轻度：有症状出现，但能很好耐受，不需对症处理及停药；中度：症状影响正常生活，病人难以忍受，需停药或对症处理；重度：症状严重，危及病人生命，致死或致残，需立即停药或紧急处理。79第79页，共106页。临床试验方案包括的内容8严重不良事件的处理 必须明文规定发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24小时内报

45、告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委应会、申办单位等有以上单位联系人和联系电话、传真等内容立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。随访未缓解的不良事件 ，所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定 80第80页，共106页。临床试验方案包括的内容8严重不良事件按照国际规定包括以下几种： 死亡。威胁生命。致残或丧失部分生活能力。需住院治疗。延长住院时间。导致先天畸形。81第81页，共106页。临床试验方案包括的内容95.试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定 生物统计学专业人员 盲底将一式二份分别存放在研究者和申办单位，并准

46、备相应编码的应急信件。82第82页，共106页。临床试验方案包括的内容9紧急揭盲 随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅一旦揭盲，该患者将被中止试验，并作为脱落病例处理处理结果通知临床监查员研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。 83第83页，共106页。临床试验方案包括的内容106.统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择/1样本含量估计 根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关主要指标的性质（定量指标或定性指标）研究总体参数的估计值（由文献或预试验得到）临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验

47、假设、型和型错误概率等。84第84页，共106页。临床试验方案包括的内容10统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择/2统计分析数据的选择意向性分析（ITT，intentiontotreat）：对所有经过随机化分组、分配了随机号的全部病例，成为愿意治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析。符合方案数据分析（PPP：PerProtocol Population）：所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%-120%）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。

48、85第85页，共106页。临床试验方案包括的内容10统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择/3统计分析计划 根据研究目的、研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择明确统计检验的单双侧性、统计学意义的显著性水平、不同性质资料的统计描述和假设检验方法，以及将采用的统计分析软件名称等主要分析内容应包括病例脱落分析、基线值的同质性分析、有效性分析和安全性分析这几个方面。 86第86页，共106页。临床试验方案包括的内容11数据管理和数据可溯源性的规定 /1CRF一式三份（无碳复写）将CRF的第一页将送交参加本临床试验的数据管理人员统一建立数据库。所有数据将采用计算机软件编制数据录入程序进行双份录入

49、。有疑问表格通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。 87第87页，共106页。临床试验方案包括的内容数据管理和数据可溯源性的规定/2锁定后的数据文件不允许再作变动。数据库将交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。 如果是双盲临床试验将采用两次揭盲的方法进行揭盲。第一次揭盲在数据锁定后，交统计分析人员进行统计分析时第二次揭盲在完成统计分析后，并由统计分析人员写出统计分析报告时进行。经揭盲后的统计分析报告文本试验的主要研究者写出研究报告。88第88页，共106页。

50、新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。包括：国内外均未生产过的创制药品，已知药品改变剂型、改变给药途径或增加新的适应症、制成新的复方制剂亦按新药管理。新药的研发过程，包括药物发现、临床前研究和临床研究。新药开发的基本过程：选题与论证，立题，设计方案，临床前研究，临床试验的申报与审批，临床试验，生产的申报与审批，转让或保护，投产与销售。新药的概念与新药的研发过程第89页，共106页。 新药发现途径与临床前研究（一）天然产物一、新药发现途径紫杉醇（taxol，泰素）1963年，美国化学家M.C. Wani和Monre E. Wall首次从一种生长在美国西部大森林中的太平洋杉（Pacific Yew

51、）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物，筛选实验表明对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性1971年，他们与杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构为一种四环二萜化合物 1989年，美国国家癌症研究所指定百时美施贵宝公司为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化1992年12月，FDA批准紫杉醇为晚期卵巢癌的治疗药物，现已广泛应用于多种恶性肿瘤2006年总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首 第90页，共106页。 新药发现途径与临床前研究 青蒿素1970年代，我国科学家从中草药黄花蒿中分离出抗耐氯喹恶性疟原虫、结构类型新颖的过氧化物倍半萜类抗疟药青蒿素对青蒿素的进一步结构优化，以期解决其生物利用度低、溶解性差和复发率高的缺点。用四氢硼钠还原青蒿素得到的双氢青蒿素比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚抗疟活性强于青蒿素1020倍，双氢青蒿素制成的琥珀酸单酯钠盐（青蒿琥酯)可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中国药典并进入国际市场。复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇两种成分组成，进一步解决了蒿甲醚作用时间短、复发率高等缺点。第91页，共106页。 新药发现途径与临床前研究青蒿素1994年，中瑞双方正式签署专利开发许可协议，昆明制药负责生产蒿甲醚，新昌制药负责生产本芴醇。诺华公司