纳米晶体药物的制备技术进展概述

1、纳米晶体药物的制备技术进展概述纳米晶体药物是指将原料药直接纳米化，无需载体材料，粒径小于1pm的药物颗粒。与原料药相比，纳米晶体药物的溶解度和溶出度增加，对生物膜的黏 附性增大，食物对其干扰降低，其作为药物递送系统可进一步固化并加工成各 种剂型，涵盖片剂、胶囊和冻干粉针剂等。目前已经有多种纳米晶药物上市。其中，Merck公司于2003年利用纳米晶体技术开发了纳米制剂阿瑞匹坦胶囊Emend，与普通混悬液相比，其不仅提高了人体生物利用度，而且消除了食物效应，Emend的服用不受空腹或进食的限制，具有巨大的临床意义。美国 Par Pharmaceuticals开发的甲地孕酮口服 纳米晶混悬液Mega

2、ce ES与普通微米制剂相比，体内吸收速度显著增加，空 腹给药的生物利用度提高了 1.9倍，而且其给药体积仅是微米制剂的1/4，大大增加了患者的顺应性。于2020年上市的全球首个用于静脉注射的纳米混悬 液Anjeso，较口服美洛昔康片剂 MOBIC的达峰时间缩短了 50多倍，药峰浓 度增加了 4.6倍，生物利用度提高了约1倍，并且其较高的载药量使其有效止 痛时间长达24h，该药有望改变目前临床上针对急性疼痛的以阿片类药物为主 导的治疗模式，具有重大的临床意义。迄今为止，纳米晶体药物主要有 3种制备技术：“Top-down”（自上而下）技 术、“Bottom -up”（自下而上）技术和组合技术。

3、“Top-down”技术中，原料药 通过一定的机械过程缩小药物颗粒尺寸至纳米范围，常用方法有湿法介质研磨法和高压均质法，大部分已上市的纳米晶药物采用这两种方法制备。 “Bottom-up”技术是通过控制药物的结晶和成核过程得到粒径在纳米范围的药 物晶体，常用方法是微量沉淀法。组合技术通过将预处理步骤和粒径减小步骤 相结合来制备药物晶体，多个技术的协同使用在一定程度上能够改善药物的粒 径减小效果，并减少能耗。 本文从“Top-down”技术、“Bottom -up”技术以及 组合技术三个方面系统介绍纳米晶的新型制备技术。Top-down 技术1.1介质碾磨法介质研磨法是指将以一定比例混合的药物、

4、稳定剂和水，加入装有研磨介质的 封闭研磨腔内，在高速转动下使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之 间发生持续的强烈撞击和剪切力，从而制得纳米晶体粒子的方法。该方法的优 点为制备过程简单、操作性强、工艺稳定，所制备的纳米晶体粒径分布窄，适 用于水和非水溶剂均不溶的药物，且因制备过程可控制温度而适用于热不稳定 性药物。1.2高压均质法高压均质法是指先将难溶性药物经微粉化预处理后制得粗混悬液，然后在高压匀质机高压泵的作用下高速通过匀化阀的狭缝，利用造成的空穴效应、撞击效应和剪切效应而制得纳米晶体混悬剂的方法。该方法制备的纳米晶体平均粒径 较小，粒度分布较窄，且重现性好，适用于水和非水溶剂均难溶的

5、药物。该法 制备的药物纳米晶体的粒径主要与均质压力、均质循环次数、药物本身的硬度、 药物的初始粒径和稳定剂类型等因素有关。1.3激光烧蚀和破碎技术激光烧蚀和破碎技术是近几年出现的新破碎技术，被越来越多地应用于纳米粒的制备。在激光烧蚀中，固体靶受到辐照，被喷射出的物质在周围的液体中形 成纳米颗粒，在激光破碎中，微粒的粗悬浮液被辐照后直接破碎成纳米颗粒。Bottom-up 技术2.1微量沉淀法微量沉淀法是指在搅拌条件下将难溶性药物的良溶剂溶液加入到可混溶的不 良溶剂中，通过控制析晶条件来构建纳米晶体的方法。该方法的优点是操作简 单，可一步完成，对仪器的要求不高、成本低，制得的粒子粒径小、分布窄。晶

6、核形成、成长是该方法析晶过程中的两个关键步骤，不稳定的粒子易发生重结晶，导致晶体的聚集、沉降，从而影响药物的稳定性。该方法的缺点是制备 过程中使用了有机溶剂，存在有机溶剂残留问题，且不适用于既不溶于水又不 溶于非水溶剂的药物。2.2超临界流体法超临界流体法系指将药物溶解在超临界液体（如CO2）中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速气化从而析出纳米晶体粒子。 其优点在于技术简单，成本较低，使用了对环境无害的溶剂，可制备出高纯度 的无任何有机溶剂残留的纳米晶体，而其缺点在于超临界流体消耗大，且不适 用于在超临界流体中不溶解的药物。2.3酸碱汽化泡腾辅助沉淀法酸碱汽化泡腾辅助

7、沉淀法是于 2016年提出的一种利用化学反应产生的外部能 量来减小药物粒径的方法。指利用酸碱溶液中和反应产生二氧化碳，利用汽化 泡腾作用控制溶液药物微小晶体的形成而制备药物纳米晶体的方法。首先利用有机溶剂与有机酸和稳定剂一起溶解难溶于水的药物，然后将溶液旋转蒸发干 燥得到酸相，最后加入碳酸盐水溶液，溶液发生酸碱反应快速生成 CO2气泡， 所生成的CO2气泡起快速微观混合作用，而稳定剂同时吸附在药物的疏水表 面，能够抑制纳米晶的聚集，实现药物的纳米悬浮。此法不需要任何特殊的能 量输入设备，操作简单易行。组合技术组合技术是指将“Bottom -up”和“Top-down”2种方法联用，以其中某一方

8、法作 为预处理步骤，随后采用另外一种方法制备纳米药物晶体。1）Nanoedge技术是由Baxter公司开发的，是将沉淀法和高压均质法相结合，制备纳米药物 晶体。该过程在沉淀法预处理得到的混悬液中加入高能量（如高剪切力），进 一步破碎粒子，以避免沉淀法中粒子的生长。2）Smart Crystal技术被认为是第2代的纳米晶体制备方法。Smart Crystal技术是由Pharma sol公司开发的， 2007年归Abbott公司所有，该技术是一系列联合方法的集合，可作为优化纳 米晶体制备方法的“工具箱”。例如：H96过程是将冷冻干燥法与高压均质法相 结合，对药物冷冻干燥可以使原料药变得易碎；H42是将喷雾干燥与高压均质 技术联用；此外还有介质研磨法、Nanopure与高压均质相结合的方法。纳米晶体技术是使药物本身纳米化，不受载体材料和包封率的限制。该技术制 备的纳米药物晶体粒径小，能显著增加难溶性药物的饱和溶解度和溶出速