2022吉尔伯特综合征的高胆红素血症（全文）

1、2022吉尔伯特综合征的高胆红素血症（全文）随着生活水平的提高，人们很重视个人和家族的健康检查，体检中心也人 满为患。被体检者没有任何病症，但在体检结果上无意中发现胆红素升高。不知道什么原因，人们对胆红素升高非常恐惧，拿着化验单四处求医。血清胆红素升高的原因很多，代表着一类原因复杂的疾病，几乎是临床医 生每天都要认真完成的作业，但是很难得到总分值。为数不少的医生也不能 完全认识，拟诊各种肝病，处方各种中西药物，遗憾的是胆红素仍时高时 低，时喜时忧，甚至2年做了 2次肝穿刺，仍然诊断不清，严重影响着患 者的生活质量。无意间发现单纯胆红素升高者，大局部都是以间接胆红素 增高为主的高胆红素血症，最常

2、见的疾病是吉尔伯特综合征（gilbertssyndrome , GS ）和克里格勒-纳贾尔综合征2型，以GS为多见。除了儿科医生外，都认为GS是良性遗传性疾病，没有药物治疗，不需要治疗。其实不完全正确，遗传性威尔逊病去铜治疗就可以长期缓解，了解遗传性 疾病的根源就可采取相应的治疗和预防措施。防止一些诱发因素，维持GS的胆红素水平相对稳定，甚至维持胆红素适当的水平还可以预防某些现代病,如心血管疾病（cardiovascular diseases , CVD 2型糖尿病等。现就GS的相关研究作一回顾和介绍。1 .胆红素的来源与去路网状内皮系统的细胞（即脾脏巨噬细胞和肝枯否细胞）清除循环中衰老的 红

3、细胞、骨髓中先行裂解的未成熟红细胞（即无效造血）和含血红素的酶 等，释放其代谢产物血红素，通过血红素氧合酶将血红素转化为胆绿素, 在消耗还原型辅酶口和胆绿素还原酶的作用下将胆绿素还原为胆红素（即 非结合胆红素，间接胆红素）0亲脂性的胆红素与循环中的白蛋白结合输 送到肝脏，经血窦面肝细胞膜上有机阻离子转运蛋白介导并在谷胱甘肽的 调节下进入肝细胞内，与Y、Z蛋白结合再转运到滑面内质网，通过微粒 体的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine glucuronosyl transferase , UGT ）进行葡萄糖醛酸化，形成胆红素葡萄糖醛酸酯，即直接胆红素，后 者通过多药耐药蛋白2以高能量消耗的

4、代谢途径逆浓度（150倍）梯度主 动转运到胆管或肝细胞外的狄氏间隙，在毛细胆管与其他成分共同形成胆 汁并储存在胆囊，或通过狄氏间隙进入血液循环。没有进行葡萄糖醛酸化 的胆红素穿过肝细胞膜再回到血液循环。. GS的基因学基础肝脏处理胆红素的能力是决定健康人循环胆红素浓度的最重要因素，这个 能力与负责胆红素转化的限速酶UGT基因的数量、活性和多态性变异有 关。由于胆红素具有重要的抗氧化功能，所以45%的UGT活性就可以完 成健康人胆红素的葡萄糖醛酸化。遗传性的因素导致UGT1A1基因启动子 突变，这个限速酶的活性仅为正常的10%30%。减少了直接胆红素的生 成，导致GS的发生。由于基因突变的位点不

5、同，GS的发病率就出现地区 和种族的差异。东亚血统的个体（即中国人和日本人）为2% ,印度、南 亚和中东接近20% ,白种人2%10%。由于GS以常染色体隐性方式遗 传，所以患者身体存在与胆红素升高相关的生存/生殖优势。中国GS患者 中还可见溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B与UGT1A1的联合变 异。.影响胆红素浓度的因素胆固醇类激素、雌激素和睾酮是UGT的生理抑制剂，青春期的男性GS比 女性更常见，所以一些患者往往在青春期被诊断。循环胆红素浓度还随着 月经周期的变化而变化，并在绝经后降低；甲状腺激素能抑制UGT的转 录，甲状腺激素浓度降低不仅诱发代谢综合征，还可以出现高胆红素血症； 某

6、些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与胆红素竞争与 白蛋白的结合，使循环中游离胆红素增加。高胆红素血症也有可能减弱胃 肠动力，肠道的跨上皮转运被动扩散吸收胆红素增加，使循环胆红素提高 1.52.0倍。饮食与运动几乎不会引起变动，严重的体力消耗、压力、禁 食、睡眠缺乏、饮酒、脱水、疾病（手术）、感染和并发疾病时可能会诱 发黄疸发作，导致患者出现焦虑状态，去除原因后很快恢复到原来的水平。 某些药物如利福平、丙磺舒、新霉素、各种胆囊造影剂等可引起高胆红素 血症，通常在停药后48 h内恢复，乙酰氨基酚和伊立替康的恢复可能需 要更长时间。.胆红素的毒性 一般来说，GS的血清总胆红素浓度17.

7、1100 pmol/L , 100 pmol/L 缺乏以引起包括神经系统在内的器官或组织神经毒性。总胆红素在非常高 的浓度下(即300 pmol/L )可以穿过血脑屏障，沉积在基底节或小脑 中，引起脑病或核黄疸。脂溶性的胆红素与红细胞膜上的磷脂有很强的亲 和力，并且可以干扰膜的组成和动力学。超过正常上限的胆红素能使红细 胞膜的脆性增加，容易受外力影响破裂导致寿命缩短，又增加血红素的释 放。比方在二尖瓣返流的GS患者中观察到胆红素浓度的明显增加，主要 是脆性增加的红细胞被剪切所致。.胆红素的抗氧化和抗诱变作用由于胆红素有一定的抗氧化性，适当的高胆红素血症对心血管有一定的保 护作用，所以绝经后CV

8、D的易感性明显增高。实验和流行病学证据说明， 胆红素可以作为一种生理抗氧化剂，通过抑制血小板活化和血栓形成，降 低体质量降低低密度脂蛋臼P = 0.024师高敏C反响蛋白(P = 0.043 ), 升高高密度脂蛋白(P = 0.033 ),减弱动脉粥样硬化过程的多个阶段，保 护心脏免受缺血再灌注损伤，从而降低CVD的病死率，还能降低2型糖 尿病、某些癌症(抗诱变)的全因死亡率。大型前瞻性研究发现，一般人 群参考区间上限的血清胆红素浓度与CVD发病率和病死率之间存在强烈 的负相关，即使在对传统危险因素进行调整后也是如此。. GS的临床特征GS的遗传模式通常为常染色体隐性遗传，是一种相对常见的疾病

9、，对预 期寿命没有影响。临床表现为无痛、非瘙痒性黄疸或在常规血液检测中偶 然发现高胆红素血症。血红蛋白和红细胞计数明显增加，红细胞压积增加（通常增加2%3% ），但无红细胞体积的差异。42%的GS患者红细胞寿 命显著缩短，但没有明显溶血（即骨髓/肝脏铁质沉着）或铁代谢异常的迹 象，红细胞和骨髓形态保持正常。所有患者在其他方面都是健康的。临床 医生通常告知其病情对身体影响不大。. GS的诊断和鉴别诊断偶然发现以间接胆红素为主的总胆红素升高，最高超过参考上限（以当地 实验室参考值为准）2倍，6个月内波动范围不大；血清转氨酶和Y-谷氨 酰转移酶及碱性磷酸酶正常，完整的血细胞计数（包括网织红细胞计数）

10、 正常，血液涂片无红细胞结构异常等，可考虑GS的疑似诊断。还要结合 患者的病史和体格检查,包括年龄、民族/种族、家族史、伴随的遗传性疾 病、最近使用的药物、饮食史和肝病史。进一步做溶血标志物的筛查，排 除或伴随的其他溶血性疾病，以及1型糖尿病、甲状腺疾病、非酒精性脂 肪肝、胆结石等共存的遗传性疾病。如果GS患者总胆红素浓度85 |j mol/L ,有必要进一步查胆红素代谢的罕见情况（如克里格勒-纳贾尔综合 征2型工大多数克里格勒-纳贾尔综合征2型患者有纯合错义突变或复合 杂合突变，这些突变将酶活性降低到正常值的10%以下，与GS的血清胆 红素浓度有很大重叠，即使在新生儿期之后，两者的区分也很困

11、难，可能 需要基因分型来鉴定病因。总胆红素浓度85 himol/L并希望确认其黄疸 原因的情况下，可以对UGT1A1基因的多态性进行基因分型。基因分型仅 仅有助于确定潜在的高胆红素血症的原因。. GS的处理GS患者的管理和护理最关键的是认识到它是相对良性的，预后良好，应 用去黄药物治疗是不合理的。更不能将因手术应激反响引起的胆红素迅速 增加误诊为急性肝衰竭而计划人工肝治疗（我们曾遇到过的病例），因 为12 h总胆红素从151 |jmol/L自然降到91 pmol/Lo对于不伴有其他 肝功能异常的胆红素升高患者，谨慎观察等待病因（影响胆红素浓度的因 素）去除再进行处理。更多的是安抚患者和亲属，防

12、止加重胆红素升高的 因素，正确理解GS的遗传本质，乐观地认识低度胆红素升高不仅没有伤 害，而且还有预防CVD的益处。比照拟焦虑的患者可以试用苯巴比妥暂 时降低胆红素。.总结血清胆红素的异常（黄疸的出现）是诊断肝胆疾病的标志物，导致人们认 为胆红素是有害的。在临床实践中，胆红素的积累很少引起疾病，它更 可能反映出存在影响胆红素代谢/排泄的潜在条件。成人急性胆红素升高的 大多数原因（55% ）是由肝内疾病引起的，包括病毒性肝炎、酒精性肝病 和药物性肝损伤，其余45%的急性黄疸病例为肝外性，包括胆石症、溶血 和恶性肿瘤。而慢性持续性或波动性的高胆红素血症是以遗传性肝病为主, 尤以GS为主。GS是一种

13、良性疾病，发生在5%10%的人群中，其特征 是轻度未结合的高胆红素血症，无肝脏疾病或溶血。可能的机制包括（1） 循环中输送到肝脏来的胆红素（间接胆红素），因先天性肝细胞内UGT的 活性降低和基因的多态性导致胆红素不能转化为直接胆红素，使胆红素再 回到血液循环；（2 ）循环中的胆红素对红细胞膜上的磷脂有很强的亲和力， 破坏红细胞膜结构致红细胞裂解、寿命缩短；（3）死亡的红细胞溶解后释 放更多的血红素，机体通过增加静息的竣基血红蛋白浓度和一氧化碳，增 强血红素氧合酶和胆绿素还原酶活性，加快血红素向胆绿素、胆红素的转 变，增加循环中的胆红素浓度，后者通过血液循环系统再进入肝细胞，形 成恶性循环（源于胆红素，终于胆红素X GS的本质仍然是“轻度溶血所 致。在