药合实验2讲义

1、药物合成实验2讲义实验一对氨基水杨酸钠的合成一、目的要求了解药物成盐对药物稳定性的影响掌握对氨基水杨酸钠合成的反应原理二、实验原理本品为白色或类白色结品或结品性粉末，无臭，味甜带咸。易溶于水，略溶 于乙醇，不溶于乙醚中。本品是抗结核病药，与其他抗结核药物合用治疗各类型结核病，但不做首 选药物应用。特点是结核杆菌对其产生耐药性速度较慢。抑菌机制是与结核杆菌 叶酸的合成代谢过程中的二氢叶酸合成酶结合，使结核菌的叶酸合成受阻。酚是弱酸性化合物，比碳酸的酸性还要弱，故酚羟基不能与碳酸氢钠成盐， 而羧基酸性较强，可与碳酸氢钠成盐。COOHfOONaI J + NaHCO - |丫 3 丫22三、实验步骤

2、在附有搅拌装置、冷凝管、水浴锅的100ml四口瓶中加入碳酸氢钠6.5g，水 20ml，亚硫酸氢钠0.04g，水浴温度控制在40C，向反应瓶中加入对氨基水杨酸 11g，加料速度以不溢出为宜。加料完毕，装上温度计逐渐升温使二氧化碳放出， 内温升至55C，如对氨基水杨酸未全部溶解，可提高至60C，加入适量活性炭 脱色，以对氨基水杨酸或碳酸氢钠调节反应液pH9，搅拌15min，趁热过滤，滤 液冷至0C，析出钠盐结品，放置使析品完全，抽滤，以10ml乙醇分两次洗涤。 得白色结品，4550C干燥，称重，计算收率。四、注释对氨基水杨酸水溶液不稳定，易脱羧，在还原剂保护下，于温和条件中制成 钠盐，以增加药物的

3、稳定性。五、思考题本实验中为何加亚硫酸钠？本实验中的碳酸氢钠能否改为氢氧化钠？试比较对氨基水杨酸和对氨基水杨酸钠的稳定性。实验二扑热息痛的制备一、目的要求了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法。掌握易被氧化产品的重结品精制方法。二、实验原理对乙酰氨基酚(APAP)又名醋氨酚，也称扑热息痛，它是一种白色、无臭单 斜行结品。味微苦，溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于热水。作为一种 解热镇痛药物，解热作用缓慢而持久，副作用小，极少有过敏反应。用计算量的醋酐与对乙酰氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。OH(CH3CO)2ONHCOCHL 3三、实验步骤对乙酰氨基酚的制备于

4、干燥的100ml三口瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30mL，醋酎12mL，搅拌 均匀。在于80二水浴中加热反应30min，放冷，析品，过滤，滤饼以10mL冷水洗2次，抽十，干燥，得白色结品性对乙酰氨基酚粗品。精制于100mL锥形瓶中加入对乙酰氨基苯酚粗品，每克用水5mL，加热使溶解， 稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在抽滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤， 滤液放冷析品，过滤，滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5mL分两次洗涤，抽滤，干燥， 得白色对乙酰氨基酚纯品。熔点168170C。四、注释对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯 酚应是白色或淡黄色颗粒状结品

5、，熔点183184C。酰化反应中，加水30ml，有水存在，醋酎可选择性酰化氨基而不与酚羟基作用。若以醋酸代替醋酎，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高， 否则会影响产品质量。五、思考题酰化反应为何选用醋酎而不与醋酸作酰化剂？加亚硫酸氢钠的目的何在？对乙酰氨基酚中的特殊杂志是何物？它是如何产生的？实验三扑炎痛的合成一、目的要求通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项；通过本实验了解拼合原理在药物化学中的应用；通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。二、实验原理扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由

6、阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制 成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。 适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化 学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：OCOCH3COONHCOCH3扑炎痛为白色结品性粉末，无臭无味。mp.174178C，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：XOOH+ SOCl2、 ococh3y Pfcocl+ HCl + SO2NaOHNHCOCH3NHCOCH3ONa召Y COCIA Aococh3ococh3*、y coojnhcoch33三、实验步骤乙酰水杨酰氯的制备在干

7、燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入毗啶2滴，阿司匹林10 g,氯化亚 飒5.5 mL,迅速安上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管， 导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70C（约1015 min），维持油浴温度在702C反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入 干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。 冰水浴冷至10C左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水 配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在812C之间，在强烈搅拌下，慢慢滴

8、加上次 实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH1Q 控制温度在812C之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗全中性，得粗品，计 算收率。精制取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v） 95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色 而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热：。将滤液趁热转 移全烧杯中，自然冷却，待结品完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次 （母液回收），压十，干燥，测熔点，计算收率。四、注释二氯亚飒是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，

9、 生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚飒遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时 不能用水浴。反应用阿司匹林需在60。干燥4 h。毗啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久在反应过程中，注意控制反应温度在7075 C为佳，不宜超过80 。反应 温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚飒易挥发。五、思考题由羧酸制备酰氯常用哪些方法？在由羧酸和氯化亚飒反应制备酰氯时，为什么要加少量的毗啶？毗啶量若加 多了会发生什么后果？为什么？实验四相转移催化合成DL-扁桃酸一、目的要求了解相转移催化反应的原理；了解常用的相转移催化剂及其在药物合成

10、中的应用；掌握相转移二氯卡宾法制备DL-扁桃酸的操作。二、实验原理扁桃酸(mandelic acid)，又称苦杏仁酸，或a羟基苯乙酸。它是重要的有机 合成中间体，同时，由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统 感染疾病。扁桃酸也是合成许多抗生素的中间体。另外，由于扁桃酸具有手性分 子，其具有光学活性的单体常常是合成许多手性药物的中间体，因此，它在医药 合成中具有广泛的用途。在非手性季胺盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与氢氧化钠作用，生成三氯 甲基碳负离子，被相转移催化剂转移到有机相中，在有机相中产生活泼中间体二 氯卡宾，二氯卡宾对苯甲醛的羰基进行加成，加成产物经过重排，水解得到扁桃

11、酸。三、实验步骤在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的250ml四口瓶中，投入 10.2ml (0.1mol)苯甲醛，1.2g三乙基苄基氯化铵(TEBA)和16ml氯仿。开动搅 拌器并缓慢加热，待温度升到56C时，缓慢地滴入50% NaOH溶液25ml，控制 滴加速度，维持反应温度在6065C(不超过70C)，约一小时滴完，滴毕，再 在此温度下继续搅拌，当反应液接近中性时，方可停止反应，否则延长反应时间 至PH为中性(加碱量要准确)。反应混合物冷全室温后，停止搅拌，倒入200ml水中，用乙醚提取两次，每 次20ml。水层用50%H2SO4酸化至PH23,用乙醚30ml，30ml，20ml

12、提取三次， 合并提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙烯并在减压下尽可能抽尽乙醚(因产物 在乙醚中人溶解度大)，得粗品。粗品用甲苯(1:1.5)重结品，趁热过滤，滤出残渣，母液于室温下缓缓冷却， 得白色结品。mp 118119C。四、注释滴加50% NaOH溶液速度不宜过快，每分钟约45滴。否则，苯甲醛在强碱 条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。用50%H2SO4酸化时应酸化全溶液程强酸性。乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。五、思考题何谓相转移催化反应，常用的相转移催化剂有哪些？试述相转移二氯卡宾法制备DL-扁桃酸的反应过程。反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后各提取什么？实验五

13、：对硝基苯甲醛的合成一、实验目的了解苯环侧链氧化反应的原理和方法；掌握苯环侧链氧化反应的操作步骤和注意事项。二、实验原理对硝基苯甲醛是重要的医药、染料和农药中间体，在医药工业上常用于合成 胺苯硫脲(Thioacetazonum)、甲氧苄胺嘧啶(TMP)和乙酰胺苯烟腙(INHA-17)等。对硝基苯甲醛为白色或淡黄色品体，熔点：106107C，不溶于水，微溶于 乙醚，易溶于乙醇、苯、冰醋酸，难与蒸汽一同挥发。合成路线如下：NO2NO2三、实验步骤1、铭醋酸酎溶液的制备向250ml的烧杯中加入57ml醋酸酎，在玻璃棒的搅拌下分批加入12.5g铭 酸酎，搅拌均匀，待用。2、对硝基苯甲醛二醋酸酯的制备在250ml的四口瓶上配置搅拌器、温度计、回流冷凝器及滴液漏斗，将醋酸 酎50ml及对硝基甲苯6.3g加入反应瓶中，冰盐浴冷却下加入浓硫酸10ml，冷 却到0摄氏度，在搅拌下滴加事先制好的铭醋酸酎溶液，维持反应温度在10C 以下，加毕，于510C反应2将反应混合物倒 入250g碎冰中，搅拌均匀后 再以冰水稀释至750ml，抽滤析出固体。将滤饼悬浮于40ml 2%的碳酸钠溶液中， 充分搅拌后抽滤