药物分子设计

1、药物设计综述随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分 子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及 遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离 子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学 结构特征，设计出合理的药物分子。本文介绍了几种药物设计的方法。药物设计的发展药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现 的。早在20世纪20年 代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到1932年，欧兰梅耶发 表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次 出现具有理论性的药物分子结

2、构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论 、 生化机制、药物在体内转运 等药物设计的理论不断出现。在60年代初出现 了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量 构效关系的汉希 分析。药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论 和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。70年代以后药物设 计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和 当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子 生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历 程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性 构象的计算机分子

3、图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新 技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。药物设计的方法和原理2.1前药原理普通药物在用药时的屏障可以归纳为3个方面：化学稳定性差，水溶性差， 脂溶性不好，口味或嗅味差等药剂学性质1； 口服吸收差，首过效应强，作用时 间短和体内分布不理想等药代动力学性质；毒性问题等药效学性质，基于对这些 问题的解决，人们提出了前药理论。前药是指体外活性较小或是无活性的药物在 体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。现实 存在很多化合物具有很好的药理作用但就是因为其较差的药动学或药代学性质 或是具有较高的生物毒性而限制了该化合

4、物的应用，当前前药设计已成为药物化 学发展的一个重要方向。通过前药的设计可显著改善药物的药剂学，药代动力学 或药效学性质，将药物（原药）与某种载体以化学键连接，形成新的化合物，改 变了原药的理化性质从而克服原药的各种缺陷。2.1.1构建前药的设计策略首先应明确原药存在的各种缺陷及造成该缺陷出现的相应的结构。例如影响 药物临床应用的药代动力学缺陷有不易吸收，首过效应，毒性等；药剂学缺陷有 化学不稳定性，溶解性不佳，引起刺激性或疼痛等。然后，针对需要克服的缺 点，确定改善后应具有的理化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的性质， 且在靶器官处能相应的释放原药发挥药效。所设计的前药应具有的性质：在原

5、药的最适宜功能基处键合载体基团；原药 与载体见的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶作用能释放出原药；前药 应易合成和纯化；前药和裂解掉的载体分子应无生物活性，无毒副作用4 2.1.2适宜衍生化的功能基及衍生化物醇羟基或酚羟基可衍生成酯或醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、 酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰等2.1.3应用与举例前药原理只要应用有：提高生物利用度；增加水溶性；延长药物的作用时间； 克服药物首过效应；消除药物的不良臭味；改善药物在特定靶器官的释放等。若原药分子中含有羟基，羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。 应用前药原理设计合成原药相应的酯可改善该药物的脂/水分配系数，

6、有利于肠 道吸收或克服首过效应，提高生物利用度。阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药物，它的作用环节是抑制病毒的逆转录酶。由于分子中含有游离的带有电荷的磷酸基而不利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯 前药后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。2.2 .软药设计科学评价药物应从两方面来进行即药效和毒性，通常用药物治疗指数（TI）来 表示药效与毒性关系：ti=ld50/ed50，药物的毒性涉及很多因素，有的属于药物 本身的固有毒性，更多的是与它体内的代谢产物有关。 T（D）=Ti+T（DiDn）+T（MiMn）+T（IiIn）,药物的这些毒性可能带来很大的毒 副作用使其应用的危险性增加。软药是指一类本身要治疗效

7、用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并 达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率代谢，转变成无毒、无活 性的代谢物。软药设计可显著的提高用药的安全性，降低原药存在的或是在体内 代谢物存在的较高的毒性，是药物设计的又一经典方法。软药通常是在局部呈现 药理作用，若分布或扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反 应和毒性，其所发生的失活过程是单一的低能量和高容量的酶促反应。2.2.1软药设计的基本原则易代谢的部分处于分子的非关键部位即非药效团；易代谢部分能被酶水解但 分子骨架是稳定的；易代谢部分的代谢是药物失活的主要或是唯一途径；通过易 代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预

8、测的代谢速率；代谢产物无毒，低毒 或没有明显的生物活性；代谢过程不产生高度反应活性的中间体。2.2.2软药设计策略方案与举例只在局部呈现所需的药理作用而无全身性作用，为此要求软药的内在活性、水溶 性-脂溶性、组织分布、蛋白结合率和代谢失活速率等有适宜的配置。软药在体内代 谢的制药酶系是水解酶，其中酯酶由于广泛分布于体内，多被应用为软药设计的靶标 （导致软药失活的酶蛋白）。（1）基于无活性代谢物的软药：将已知的药物或无活性的代谢物为先导物，经化学 修饰或转变如电子等排体替换，设计的新化合物具有活性，但经一步代谢变成无活性 物质。雌激素软药设计：雌二醇的16位含有羧基时，无雌激素活性，但酯化后具有

9、雌 激素活性，给药后在体内很快便被酯酶水解失活。（2）基于活性代谢物的软药：许多药物可发生多步氧化代谢，生成的中间体和产物 与原药有相似的生物活性，往往可从中选择具有活性的。对于多个活性代谢物（中间 体），如果活性和药动学条件许可的话，通常用选用最高氧化态的活性代谢物作为软 药，这样有活性的最高氧化态代谢物可只需一步反应便生成无活性的最终代谢物，尽 可能的减少中间体的生成从而降低在体内的毒性。丁吠洛尔为非选择性。受体拮抗剂，分子中的乙基可氧化代谢成有活性的仲醇 基、酮基代谢物，最后为无活性的羧基代谢物。它们对大鼠心动过速抑制作用的ed50 和半衰期如表。从表中数据及最高氧化代谢物原则，应选择酮

10、基丁吠洛尔作为基于活 性代谢物的软药。2.3生物电子等排原理生物电子等排原理是先到化合物优化的常用手段之一，是将化合物结构中的 某些原子或基团，用其外层电子总数相等（同价）或在体积、形状、构象、电子分 布、脂水分配系数pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的 原子或基团进行替换，而所产生的新化合物的一种方法，运用生物电子等排原 理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化，在药物 结构的修饰和优化中发挥着重要作用。2.3.1经典的生物电子等排体取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同，在组成基团的原子数、价 键数、不饱和程度及芳香性等方面也极其相似，可分为一

11、价、二价、三价、四价 及环内等价五大类7经典生物电子等排体类型等排体一价X( X 为由素)1 )H t :H)SHPH, ) t Bti i Pr ) NH)-价),SSc/CH”fNH,CO# , OCH】ONH 1 10S三价N= 1 P= 1 ：H= 1 As= ，Sb=四价C f Si Js Sb+环内等价CHCH，软如苯和嚷吩），一CH= , N=（如苯和毗哩），0 , S, , NH局部麻醉药普鲁卡因胺的开发便是将普鲁卡因中的一O一用-NH一取代得到的。NHCHCH 剥叫普鲁卡因胺（7）NOCHjCH, NEt, HjN 普鲁卡因(6)2.3.2非经典的生物电子等排体生物电子等排体

12、不一定要局限于经典的电子等排体概念，对于那些没有相同 原子数和价电子数，甚至结构相差很大的基团，只要它们在一些重要性质上具有 相似性，且由这些相似性产生相似的生物活性，我们就可以称它们为电子等排体。非经典的电子等排体不符合经典的电子等排体在立体及电性方面的定义这一类电子等排体通过模拟分子或基团的空间排列电性或其他对于保持生物活性 至关重要的物理化学参数而被成功运用于药物先导化合物的优化非经典的生物 电子等排体可进一步分为两类环与非环取代和具有相似极性效果的基团。非经典的生物电子等排体在合成多巴胺激动剂中，具有相似氢键能力的毗咯环与苯酚上的一OH是一对 很好的电子等排体。2.4模拟肽原理近20年

13、来，发现了多种天然存在的内源性的生物活性肽。生物活性肽和受体 的相互作用控制着特定的生理学事件，这种特性使得生物活性肽有可能作为治疗 药物。但是，天然肽的一些固有性质严重地限制了临床应用，其中最突出的问题 是肽会被各种特异性和非特异性的肽酶迅速降解，迅速代谢。这种代谢上的不稳 定性使肽类药物通过口服途径用作临床治疗药物变得十分困难。另一个也很重要 的问题是对于作用于中枢神经系统的肽类药物如何顺利通过血脑屏障。再者，由 于肽分子的固有的柔性，它可能以不同的构象被多种受体所识别。在许多情况下， 可以和不止一种受体亚型相契合，这可能导致不良副作用。为了克服上述种种不 利的性质，通过多种途径对肽结构进

14、行改造或是结构替换，这就是模拟肽学9 人们认为，这种结构上的改造将有可能提高天然肽的期望性质，避免不期望的性 质。事实上，很多模拟肽类似物表现出改进了的药效学性质和药代动力学性质， 包括生物活性、选择性、代谢稳定性、吸收性质的提高以及毒性的降低。有些模 拟肽类似物已经用作治疗药物。2.4.1在原有肽骨架（主链）的基础上进行改造主要的办法是采用环结构或引入受约束的氨基酸。环化是一种重要的模拟肽技术，能降低环组分的自由度，随之降低母体分子 的柔性，并稳定肽的特定的二级结构。进而，如果环化后稳定的构象和生物活性 所需要的结构类似的话，就可能提高其活性或选择性。使用约束氨基酸，在肽化学中，肽链主链上两

15、面角的定义分别是：NaCa 键的两面角定义为中角；CaC（0）键的两面角定义为中角）酰胺键C（0）NH的两 面角定义为角。侧链两面角定义为%如%1%2等。把约束氨基酸引入生物活性肽的 氨基酸序列，是为了限制NaCa键（角）,CaC（0）键（中角）C（0）NH键（3角）的 旋转，形成局部的约束，以及约束由共价或非共价立体相互作用所决定的侧链构 象。2.4.2把肽结构变换成非肽分子保留其药效团及其所需要的三维排布，也就是替换肽骨架，同时保持三维药 效团以设计新的分子。主要的办法有肽的二级结构的分子模拟和设计非肽配体。在二级结构的分子模拟中，人们是模拟肽主链的二级结构。大多数肽和蛋白 的二级结构在构

16、象性质上有明确定义，这些二级结构是肽是否具有生物活性的关 键因素。但由于其固有的柔性，肽的二级结构是可以相互变换的。人们做了许多 努力，用模拟肽结构来固定所需要的二级结构。非肽配体中将肽结构转移到非肽结构之中，同时保持其生物活性的途径。在 阿片样物质的研究中，从键合到肽阿片样类似物相同受体的吗啡的结构出发+设 计了各种各样的非肽结构，得到的有拮抗活性的类似物有高度选择性和高效力。3结束语我国已将现代医药产业确定为21世纪的支柱产业和新的经济增长点之一。因此，创新药物的研究具有重大的社会效益和经济效益。对药物的设计过程就是 对先导化合物的优化过程，当前生物学，高分子材料，化学等学科的快速发展为 新药的研究提供更加广阔的空间，了解各种药物设计的原理和方法更有利于我们 进行新药的研究和开发。参考文献1操锋，平其能，陈军.口服前药研究：机遇与挑战J.药学学报,2008, 43(4)： 343349 张婧，姜同英，王思玲.前药设计在改善抗癌药物特性巾响应用J.世界临床 药学，2007，28(1):4751何亮.前药的研究进展J.世界临床药学，2006, 27(1):5558吕玉健，周宁，孟庆国.前药：设计及临床应用J.国际药学研究杂志，2008, 35(5):377381敬娟，韩佳.生物电子等排原理在药学设计中的应用J.黑龙江科技信息， 2010