神经生物化学与药理学基础

1、关于神经生物化学和药理学基础1第一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月2第5章神经化学与神经药理学基础 共同基础：突触和受体药物作用的胞内信息传递神经递质和调质的作用 -神经化学（neurochemistry）神经活动中化学物质释放和作用规律神经药理学（neuropharmacology）药物和内源性活性物质对神经系统的作用 第二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月35.1 突触结构与传递 5.1.1 概述突触：一个神经元与另一个神经元、肌细胞、腺细胞以及其他效应器细胞或感受器细胞等紧密接触并形成特殊结构的功能接触部位。 第三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月4分类 按接触

2、部位 轴突树突型轴突胞体型轴突轴突型 胞体 胞体型树突 树突型按结构和机制 化学性突触电突触 按照传递性质 兴奋性突触抑制性突触 第四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月55.1.2 电突触1. 缝隙连接（gap junction） 细胞间惟一能直接进行信息和物质交换的通道。 由相邻细胞膜上的两个连接子（connexon）相互锚定而成。六个连接蛋白（connexin）排列成六角形，中央有一直径约1.5 nm的孔形成了连接两细胞的亲水性孔道。 第五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月6 在体内有较广泛的分布，发育期超过发育成熟后 神经系统中主要存在于胶质细胞之间 分子量低于1 KD或

3、直径小于1.5 nm的物质可通过缝隙连接2. 电突触的作用 功能意义：使神经元形成同步化活动 低等动物防御反应对脑发育和成熟胶质细胞互换信息第六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月75.1.3 化学突触1. 化学突触的解剖结构 突触前膜 7.5 nm，递质、受体 突触间隙 2030 nm，粘多糖、糖蛋白、水解酶 突触后膜 受体、离子通道以轴突末梢释放特殊的化学物质来完成突触传递的方式第七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月82. 突触前膜（presynaptic membrane） 突触终扣（synaptic button）致密突起（dense projection）网格（grid

4、）突触囊泡，突触小泡（synaptic vesicle）信号整合区特征：大量突触囊泡第八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月93. 突触间隙 (synaptic cleft) 约 20 nm 含电子致密物质第九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月104. 突触后膜（postsynaptic membrane） 含多种特异的蛋白质，主要是受体蛋白、通道蛋白，还有一些能分解神经递质使之失活的酶类。 特征：颗粒和细丝第十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月115.1.4 突触传递synaptic transmission 突触前神经元：电信号化学信号突触间隙：化学物质突触后神经元突

5、触后神经元：化学信号电信号第十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月12过程Ca2+内流进入突触前膜囊泡释放递质到突触间隙递质作用于突触后膜受体，打开钠通道递质激活突触后膜G蛋白偶联受体递质作用于突触前膜受体或被突触前膜重摄入递质被胶质细胞摄入突触囊泡的形成其它囊泡释放 1. 化学突触的传递过程和特点第十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月13特点 (1)单向传递 (2)突触延搁（0.5 ms） (3)总和 (4)对内环境变化的敏感性 (5)对某些药物敏感 第十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月142. 突触前膜去极化和Ca2的内流 第十四张，PPT共七十五页，创作于2

6、022年6月153. 突触前递质释放以胞吐（exocytosis）的形式释放神经递质以胞吞（endocytosis）的方式进行再生 Endocytosis and exocytosis 第十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月16 神经递质在突触前细胞发生冲动（动作电位）时，钙离子通道负责将去极化转化成神经递质的释放。 兴奋-分泌耦合（excitation-secretion coupling）第十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月174. 量子释放与胞吐作用量子释放（quantal release） 胞吐（exocytosis） 去极化 Ca2内流泊靠 融合、卸货胞饮、再填

7、充 量子释放的基础：一个囊泡，“最小包装”第十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月18融合方式 吻了就跑 （kiss-and-run）全融合 第十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月195. 参与胞吐作用的相关蛋白（1）突触囊泡膜蛋白（2）突触前膜蛋白质（3）胞液中的蛋白质突触蛋白、突触小泡蛋白、突触结合蛋白、囊泡整合蛋白家族等突触融合蛋白、突触小体相关蛋白-25、生长相关蛋白-43等n-Sec、 N 乙基马来酰亚胺敏感因子、可溶性NSF附着蛋白GAP-43 (green)Synapsin第十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月206. 神经递质突触前释放的调制 4种调

8、制靶点 内在过程: 由静息膜电位或动作电位发放的变化所引起 2种过程外部过程: 其它神经元的突触输入 改变启闭钙通道 改变钙通道门控 改变K+或Na+内流 作用于Ca2+内流的下游机制 第二十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月217. 慢传递与快传递 快信息传导 ：直接产生突触后电位，1 mS 慢信息传导 : 产生一系列生化反应，以秒计 第二十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月225.1.5 突触整合（synaptic integration） A typical mammalian neuron in the cortex may be in synaptic contac

9、t with 100-1000 other neurons 兴奋性突触后电位(EPSP) 抑制性突触后电位(IPSP) 突触整合:神经元将各种传入冲动引起的突触后反应进行空间和时间的总和，最终决定是否输出动作电位的过程。第二十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月23突触整合（synaptic integration）： 不是突触电位简单的代数和 是突触处被激活的电导和离子流的对抗作用 受突触电位在神经元树突分支上几何位置的影响 是脑最基本功能活动的本质 第二十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月241.突触整合的简单形式 总和 时间总和空间总和 2. 突触整合的关键部位轴突始段

10、（axon initial segment）即动作电位的触发区 轴突始段第二十四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月255.1.6 突触可塑性 （synaptic plasticity）突触可塑性 指化学性突触传递效能的改变 ，包括突触传递增强和突触传递减弱两方面，表现为突触后膜上电反应的增强或减弱。Typical LTP graph, obtained from the CA1 region of the hippocampus 根据电反应持续时间： 短时程突触可塑性 长时程突触可塑性第二十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月26突触可塑性 （广义）突触传递可塑性 突触发育可塑

11、性 突触形态的可塑性 第二十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月271. 短时程突触可塑性 突触前神经末梢受到一连串有效电刺激后，在短时间内（数十毫秒到数十分钟）突触前或突触后反应的增强或减弱。 三种形式 突触易化（synaptic facilitation）强直后增强（posttetanic potentiation, PTP）突触抑制（synaptic depression） 第二十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月282. 长时程突触可塑性 可以持续数小时乃至数周的突触活动的增强与抑制现象，分别被称为LTP和LTD 。LTP(long term potentiation

12、)：突触前末梢受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后电位持续性增强的现象。第二十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月29 long-term synaptic potentiation第二十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月30LTD（long term depression ）突触传递效应持续性下降的一种现象，小脑皮层是产生LTD的重要部位之一。 Sti: PFRec: PC-EPSPSti: PF and CF (14Hz) + PFRec: PC-EPSP PCCFPF第三十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月315.2 神经系统信号转导指神经递质、神经调质

13、、激素、神经营养因子或细胞因子等细胞间信号转化为细胞内生物化学信号并产生后续神经细胞功能改变的过程。 受体（receptor）: 存在于细胞膜或细胞内的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白），能够特异性地识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。 第三十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月32受体的分类、命名及分子结构 细胞膜受体环状受体七次跨膜螺旋受体 一次跨膜螺旋受体 细胞内受体 受体的基本特征 1）饱和性 2）特异性 3）可逆性 4）亲和性 5）区域分布性 第三十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月331）环状受体, 配体门控离子通道（ligand

14、-gated ion channel） 特征 由45个跨膜亚单位聚集，构成中央水相孔洞每个亚单位一般具有24个由疏水氨基酸组成的跨膜螺旋区段每个亚单位都有一个较大的细胞外N端，上面有特异性配体结合的部位。 第三十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月342）七次跨膜螺旋受体, 2）七次跨膜螺旋受体G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor）蛇型受体（serpentine receptor） 七次跨膜螺旋受体结构 一条肽链，7次跨膜；N端在膜外，糖修饰, 亲水性氨基酸组成跨膜部分为螺旋结构，疏水 C端在胞内，为与效应器偶联的部位或本身的效应部位特征第三十四张，PP

15、T共七十五页，创作于2022年6月35G蛋白: 能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节受体和各种效应器（酶、通道）之间的通过G蛋白偶联第三十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月363）一次跨膜螺旋受体催化型受体（catalytic receptor）酶偶联受体（enzyme coupled receptor） 一次跨膜螺旋受体结构 全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构 配体与受体结合后改变酶的活性由4部分组成： 识别部位、跨膜结构 催化部位、调节部位第三十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月37细胞内受体多为反式作用因子（trans-acting facto

16、r） 特征 通常为4001000个氨基酸残基 四个区域： 高度可变区，含25603个氨基酸残基，具转录激活作用 DNA结合区，有6668个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构 激素结合区，由220250个氨基酸残基 铰链区，短序列第三十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月38受体活性调节 受体下调：数目减少和/或结合力降低与失敏 受体上调：数目增多和/或对配体的结合力增加 常见机制 磷酸化和脱磷酸化作用 G蛋白的调节 酶促水解作用 第三十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月39神经系统信号转导方式直接激活离子通道受体激活G蛋白偶联受体激活酪氨酸激酶作用于神经元胞质或核内受体 第

17、三十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月405.2.3 G蛋白与跨膜信号转导G蛋白: 能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节第四十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月411. G蛋白的特点及分类特点 都是膜蛋白（不跨膜） 都由三个不同的亚单位组成， 亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。 亚: 3946kDa，有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，不同G蛋白的结构上的差别主要表现在亚单位。第四十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月42（1）当外环境中不存在受体的激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，亚单位与GDP结合,形成G蛋白GDP复合体。

18、（2）当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放GDP,形成配体受体G蛋白复合体。（3）在镁离子存在的条件下，GDP为GTP所取代，使整个复合体解离为三部分;即受体， 复合体及被激活的亚单位与GTP复合体。激活的亚单位与GTP复合体可激活效应器，例如腺苷酸环化酶。由于激活的亚单位本身具有GTP酶活性，因而GTP被水解为GDP,后者再和亚单位形成G蛋白三聚体，完成G蛋白的循环。2.G蛋白的作用机制第四十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月43第四十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月443. G蛋白在中枢神经系统的作用 直接调节的离子通道：钾通道、钙通道及内向整流钾通道

19、激活细胞内的酶而产生第二信使再影响离子通道或其他 启动慢，持续时间长第四十四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月455.2.4 第二信使介导的信号转导途径 通常以细胞膜为界，将胞外信号分子（神经递质和激素等）第一信使，而膜内的小分子化合物被称为第二信使（胞内信使）。1 第一信使：激素、递质等2 效应器酶：腺苷酸环化酶、磷酯酶C等3 第二信使：环腺苷酸（cAMP）,环鸟苷酸（cGMP）, Ca2,一氧化氮（NO）, IP3,前列腺素 等 第四十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月461.腺苷酸环化酶/cAMP-依赖性蛋白激酶系统 该系统含有质膜中的三种组分：受体，G蛋白, AC 胞

20、外信号通过控制AC来控制cAMP浓度第四十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月47激活cAMP依赖的蛋白激酶A调节亚基，催化亚基第四十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月48CREB反应元件蛋白丝氨酸残基磷酸化第四十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月49神经递质通过G蛋白偶联受体介导的AC-cAMP-PKA信号转导途径 肾上腺素（型）、促肾上腺皮质激素等刺激AC, 激活cAMP阿片肽、肾上腺素（型）等抑制AC,降低cAMP第四十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月502. 鸟苷酸环化酶/cGMP-依赖性蛋白激酶系统 鸟苷酸环化酶（GC)催化GTP生成cGMP,

21、激活cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）。 cGMP与GC一起构成细胞信息传递中另一重要的第二信使系统。 虽然在细胞内cGMP的水平比cAMP低很多，但在某些可兴奋组织中起着某种特异的调节作用。如脊椎动物视网膜光电转换机制，小脑浦肯野细胞内第二信使，还可以调节平滑肌的肌张力。第五十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月51 胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”。3. 膜磷脂代谢产物介

22、导的不同的第二信使系统第五十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月52IP3-Ca2信号传递途径 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。第五十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月53DG-PKC信号传递途径 DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DG活化，PKC可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。 另一种DG生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DG，用来维持PKC的

23、长期效应。第五十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月54膜磷脂代谢产物介导的不同的第二信使系统第五十四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月554. 胞内钙信号途径 神经细胞的功能大都与Ca2密切相关 胞浆内游离Ca2浓度在0.011 mol/L，大多数神经元为100 nmol/L 细胞外液中Ca2浓度约2.5 mmol/L 胞内Ca 2主要反应： 激活钙调蛋白（calmodulin，CaM） ，PKC第五十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月56（1）引起神经元Ca2+升高的主要方式 Ca 2内流 胞浆内的钙库：内质网、核等 钙通道 电压敏感性钙通道：（VSCCs）配体门

24、控性钙通道：（LGCCs）L-型、N-型、P/Q-型、T-型 NMDAR、nAChR 、5-HTR3、AMPAR、KAR （2）神经元Ca2+外排 Ca2-ATP酶，即 Ca2泵 Na/Ca2交换体第五十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月57电压敏感性Ca2通道（1）引起神经元Ca2+升高的主要方式第五十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月58配体门控性Ca2通道第五十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月59（二）神经元Ca2外排Na2+/Ca2+交换体 Ca2+-ATPase第五十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月605.2.5 胞内其它信号转导途径 酪氨

25、酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）在细胞的生长、增殖、分化等过程中发挥重要的调节作用。细胞质膜上的受体型TPK，催化型受体胞浆中的非受体型TPK ，酶偶联受体 第六十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月611. 酪氨酸激酶受体的信号转导途径 本身既是受体又具有酪氨酸激酶的活性 对蛋白的磷酸化作用只限于酪氨酸残基 其活性不受细胞内第二信使分子的调节 酶的活性部分即为位于细胞内的一个催化结构域，是某些生长因子膜受体的一部分。 受体酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine protein kinase, RTPK）第六十一张，PPT共七十五页，创作于

26、2022年6月62 受体型TPK-Ras-MAPK途径 催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子Grb2和SOS，使其活化，进而激活Ras蛋白，开启为多种生长因子信息传递过程所共有的Ras通路。第六十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月632. 酪氨酸激酶偶联受体的信号转导途径 受体本身不具有酶催化活性，胞内部分含非受体酪氨酸蛋白激酶的结合位点 受体为多亚基的复合物 有两个家族：JAK PKT家族 Src PKT家族第六十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月64JAK-STAT信号转导途径1、 配体与受体结合导致受体二聚化2、 二聚化受体激活JAK3、 JAK将S

27、TAT磷酸化4、 STAT形成二聚体，暴露出入核信号5、 STAT进入核内，调节基因表达。第六十四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月655.2.6 信息传导通路中的蛋白质磷酸化磷酸化与脱磷酸化是生物体最基本和最重要的调节反应，依靠蛋白激酶和蛋白磷酸酶完成。磷酸化和脱磷酸化能够以很快的速度进行信号转导级联反应的终末几乎都是蛋白质的磷酸化概念和意义大量负电荷第六十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月661. 神经系统主要的第二信使依赖性蛋白激酶（1）PKA 脑内的蛋白激酶主要是PKA 四聚体（C2R2）组成的别构酶第六十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月67（2）PKG 神经系统另一主要类型的蛋白激酶 PKG与PKA同源 cGMP与PKG的调节区结合 第六十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月68（3）Ca2依赖性蛋白激酶Ca