慢性病性贫血课件

1、 慢 性 病贫 血 一、临床综合症的定义 慢性病贫血（Anemia of chronic Disease,ACD）系指继发于慢性感染、炎症和肿瘤的贫血，是临床常见的综合征之一。 慢性病贫血的诊断需先除外慢性疾病本身造成失血、肾功能衰竭、药物导致的骨髓抑制或肿瘤侵犯骨髓引起的贫血。但近来也有报道约25%40%的病人并没有慢性疾病的依据,其发生与细胞因子有关。 慢性病贫血也并非是慢性系统性疾病（如肝病、肾病及内分泌疾病如甲亢、垂体功能减退、肾上腺功能不全）伴随的贫血，后者称慢性系统性疾病性贫血。二、ACD的发病机制 ACD原因较多，虽然与化、放疗、骨髓肿瘤细胞浸润和营养吸收障碍、消化道出血有关，但

2、已有研究表明在那些无法解释贫血原因的病人中，ACD的产生与细胞因子的增多更为密切。细胞因子引起贫血涉及三方面的作用即红细胞生成受损、红细胞寿命缩短及网状内皮细胞铁动员受阻。（一）、红细胞生成受损1细胞因子直接抑制红系造血ACD由于细胞免疫系统被刺激后引起了机体细胞因子介导的复杂的、广泛的反应。ACD时巨噬细胞的活性增强，产生细胞因子，这些因子又转而作用于淋巴细胞、内皮细胞和纤维母细胞或直接作用于效应细胞，导致抑制红系造血。这些因子有肿瘤环死因子（TNF）、白细胞介素I（IL-1）和干扰素（IFN）等，在ACD中这些因子的浓度是升高的。2骨髓对贫血的代偿不足 骨髓对贫血反应不足主要由下例因素引起

3、。增高的IL-1、TNF、TGF及IFN等细胞因子增多可抑制体内EPO的产生使EPO产生减少。正常情况下，EPO与Hb水平呈负相关，随着Hb下降，EPO水平增高，通常在Hct35%时EPO代偿性增高，但在ACD病人中虽有EPO水平的增高，但与贫血时应有的水平相比是低的，说明ACD病人对贫血反应较迟钝。可见于类风湿性关节和肿瘤病人半贫血的病人中，这种迟钝的反应是由细胞因子介导的，IL-1和TNF已被证明对低氧诱导的EPO产生有抑制作用且呈剂量依赖的，ACD病人中IL-TNF水平越高，抑制EPO产生越明显。可直接影响骨髓红系祖细胞对EPO的反应，CFU-E的生长受损。在ACD病人中虽然EPO水平不

4、高于相同贫血程度的其它贫血病人，但高于正常人。 已有实验证明TNF和IFN抑制红系的生成，并表明TNF抑制Cfu-E的形成其作用是间接的，由T淋巴细胞分泌的可溶性因子介导的。也有人认为，ACD时EPO分泌不足和患者组织中T4转向T3的转换率降低有关，呈现甲状腺功能减低，缺氧信号不明显有关。4骨髓祖细胞对EPO反应性减低（二）、红细胞寿命缩短：ACD时红细胞寿命缩短的机制可能和下列因素有关：1.吞噬细胞活性加强；2.细胞毒素引起红细胞溶解及肿瘤患者的溶血素的作用；3.发热损伤红细胞膜；4.血管损伤，红细胞易滞高于局部并引起破坏； 5.已有研究提示在RA病人中IL-1水平和红细胞寿命呈负相关，即I

5、L-1水平增高可致红细胞寿命缩短。6. EPO水平低下可诱发原位溶血（三）、铁代谢异常： 在ACD病人中常出现有铁代谢异常，如血清铁降低和储存铁增加，可能与细胞因子作用有关，使激活的巨噬细胞过渡摄取铁而释放铁受阻。 有报道肿瘤病人免疫活性标记新喋呤（neoplerin）和血清铁蛋白的增高相关，在鼠动物实验中发现注射TNF后，小鼠可产生低血清铁和伴随网状内皮系统释放铁和进入红细胞受损。 急性时相蛋1抗胰蛋白酶通过转铁蛋白结合到TfR后形成复合物影响铁的利用。炎症时IL-1刺激中粒细胞释放乳铁蛋白，使其与铁结合，减少铁与转铁蛋白的结合。 （四）、其它因素1.在肿瘤病人中贫血的发生尚与化、放疗、骨髓

6、肿瘤细胞浸润和营养吸收障碍有关，在不同肿瘤类型中ACD的发生在肺癌病人中发生率较高可达2050%，在接受足叶乙甙治疗的病人中发生率较用异环磷酰胺的病人为高。2.HIV感染病人也常致贫血的发生，其可能的原因是HIV同时感染了骨髓基质细胞，而并非感染造血干细胞本身所致，贫血尚与药物，继发感染和血栓性微血管病变有关。三、ACD的诊断及 鉴别诊断1ACD的诊断： ACD常伴有慢性感染、炎症和肿瘤病史。ACD的临床表现系轻、中度贫血， 常被原发病所掩盖，但近年来有报 道约2030%的ACD病人因Hb太低，需要输血治疗。红细胞形态呈正细胞正色素性，约 30 50%呈小细胞和低色素性。 血液液铁有关指标：血

7、清铁（SI）减低、总铁结合力（TIBC）降低、转铁蛋白饱和度（TS）正常或减低。骨髓铁染色：骨髓可染铁增高，但铁粒幼细胞减少。血清铁蛋白（SF）水平高于正 常。 红细胞游离原卟啉（FEP）：在 ACD中虽有升高，但发生缓慢，在贫血严重时才明显。血清红细胞生成素（EPO）水平常较正常人升高，但与贫血时应有的水平相比是降低的。血清TNF、INFr、IL-1 IL-6增 高。2ACD与IDA的鉴别： 在ACD病人中也有一部分病人呈小细胞低色素性贫血，ACD与IDA鉴别具有重要的临床意义。 IDA与ACD的鉴别要点 IDA ACD 基础疾病 营养不良、慢性失血 慢性感染、炎症、肿瘤 S I 减 低 减

8、 低 TIBC 增 高 减 低 TS 减 低 正常或减低 SF 减 低 增 加 骨髓铁 减低或阴性 增加(红系细胞内铁粒减少) FEP 明显增加 增 加（出现迟） STfR 增 加 减 低 红细胞 MCV MCHC 平均指数 下降早于MCHC 下降先于MCV 血 沉 正 常 加 快 CRP 正 常 增 高 同等贫血程度 增 加 相对不足 的EPO水平 3ACD伴缺铁的诊断： 慢性病伴缺铁是一个临床诊断的难题，因为这些疾病本身也可致失血和营养摄入和吸收减少，且有关铁代谢的指标如血清铁蛋白和血清转铁蛋白受体，虽对缺铁诊断有较强的特异性，但由于 测定值易受炎症和恶性疾病的影响而改变，影响了ACD伴缺

9、铁(CDID)的诊断，下例检查指标具有一定的价值。骨髓铁染色： 骨髓铁染色是鉴别IDA和ACD的金标准，CDID时骨髓可染铁也阴性，而ACD时骨髓可染铁增高，但铁粒幼细胞减少。WHO将SF12ug/L（国内常用14ug/L）作为缺铁标准仅适用于单纯性IDA诊断，在CD伴缺铁时SF可降低，但常高于实际铁的储存，有研究报道ACD病人骨穿显示储存铁（-），但仍有病人测得的SF值大于100ug/L。故既使有缺铁其SF值不会低于WHO诊断IDA的标准。有人一组研究显示，SF值在IDA时平均为8.3ug / L ,CDID为79.30ug/L，ACD为 208ug /L。国内将60ug/L作为类风湿关节炎

10、（RA）合并缺铁的诊断标准，也有人建议对ACD病人有失血史者，SF26.5nmol/L作为缺铁诊断的临界值四、治疗1基础病的治疗： ACD的治疗主要是针对基础疾病，基础疾病治愈后，免疫反应恢复正常，细胞因子减少，抑制贫血因素消除使贫血得以纠正。多数病人贫血不甚严重，其临床症状主要由基础疾病引起，因此一般并不需特殊治疗。 贫血严重有症状者，特别是老年患者，可予在其它治疗无效的基础上适当输血。现有报道可用抗细胞因子抗体逆转贫血，但某些细胞因子尚有其正面作用，使用需要慎重，值得探索。2EPO的应用： EPO治疗ACD，最早试用于RA伴贫血的病人，通过对此研究发现这种病人对EPO有良好的反应，并随使用

11、剂量的提高和时间的延长治疗有效率增加，目前已应用于AIDS病人、恶性肿瘤病人（包括血液系统恶性肿瘤如MM）、克隆氏病、SLE病伴贫血病人和慢性心力衰竭的病人。 EPO的常用计量和方法： 100u/kg150u/kg,每周 三次； 每周一次40,000u。影响EPO治疗疗效的因素： 46例ACD病人的对比治疗发现在不同病人中Hb的提高有很大的差别，一般病人在治疗后68周可见Hb上升。不良预后指标： 原发病的活动程度（CRP浓度增高）和伴有缺铁。 EPO治疗的优点：减少输血量及避免输血带来的副作用。作为ACD病人的术前准备，以提高机体对手术的耐受性，必要时自身血回输，减少异体血输入。改善肿瘤等慢性

12、病病人缺氧状态，提高生活质量。EPO治疗的作用机理 研究发现r-IFN可抑制CFU-E的生长，可被EPO所纠正，血r-IFN的浓度越高，需要EPO的量越大，此可能为ACD病人对EPO治疗的异质性大的原因。故对于一些ACD病人常规量的EPO治疗无效的病人可能与EPO量小有关，应加大剂量。恶性肿瘤病人使用EPO的 适应证： 凡恶性肿瘤患者的贫血只要不是由于失血、缺铁，维生素B12或叶酸缺乏，肿瘤转移及微血管性、DIC和自身免疫性贫血引起均可应用EPO治疗。3、干细胞因子的应用 干细胞因子（SCF）和白细胞介素11（IL-11），既具有使多能造血干细胞向红系定向干细胞转化、增殖的作用，又有促进有核红细胞由骨髓释放入血再到脾脏继续增殖、成熟的作用，与EPO合用可起协同作用。4、铁剂应用(1)对ACD伴缺铁者，应酌情补充铁剂。（2）即使铁剂在体内储存充足也有必要给予，因不能使单核巨噬细胞铁释放，可利用铁仍不足。可通过测定转铁蛋白受体的浓度来指导补铁。5、铁鳌合剂应用 有研究报道，RA病人EPO治疗反应与RA