治疗药物浓度监测

1、第十九章 治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM） 1治疗药物浓度监测（TDM） TDM：以灵敏可靠的方法，检测病人血液或其他体液中的药物浓度，应用药物代谢动力学理论，指导最适个体化用药方案的制定和调整，保证药物治疗的有效性和安全性。 2第一节 概述一、 血药浓度与药理作用 P473 药物的治疗作用或不良反应，都是通过药物和靶位受体间的相互作用而产生的。 当药物在体内达到分布平衡后，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但血药浓度与药物效应间存在相关性。3名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘

2、洛尔2050g/L苯妥英钠1020mg/L安 定0.52.5g/L扑 米 酮1020mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺异噁唑90100mg/L茶 碱1020mg/L水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围4药物体内过程与血液中的药物的关系 5 二、药物的体内过程 P471 药物应用后，除血管内给药没有吸收过程外，其它

3、途径给药通常都经过吸收、分布、代谢与排泄过程。6（一）生物膜对药物的转运 1.主动转运 耗能并通过生物膜上某些特异载体蛋白的跨膜转运。主要特点：逆浓度差进行，经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。见于极少数本身即为内源性物质或与内源性物质结构相近的药物。 72.被动转运 不耗能而仅能顺浓度差进行的跨膜转运。 （1）扩散：指药物穿过生物膜双层类脂质的被动转运。影响因素：膜两侧的浓度差，药物脂溶性高低。(2) 滤过：指通过小孔进行的被动转运。药物通过毛细血管的吸收、分布和肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。 (3) 易化扩散：为借助膜上特异的载体蛋白但不耗能的被动转运。 8（二）吸收（absorp

4、tion）定义：指药物从用药部位进入体循环过程。吸收机制：被动扩散、主动转运和胞饮等。 血管内用药不存在吸收；血管外注射给药时，主要以滤过方式进入血液；口服药物大多通过胃肠道粘膜上皮细胞以被动扩散方式吸收。口服药物的主要吸收部位：小肠。9影响药物吸收的因素：药物本身的理化性质、制剂的种类和质量、胃肠道功能状态、胃肠血流动力学等。“首过消除”（first pass elimination）：某些药物口服通过胃肠粘膜吸收过程中，及第一次随门静脉血流经肝脏时，有部分被肝细胞及胃肠粘膜中酶代谢转化，使进入体循环的量减少的现象 。 10（三）分布（distribution）定义：指药物随血液循环输送至全

5、身各部位，并进入细胞间和细胞内的可逆性转运过程。 药物在体内分布是不均匀的。药物分子只有到达靶器官（target organ），并且在必要的时间内维持一定的血药浓度才能产生治疗作用，其作用强度与该部位药物浓度有关。11影响药物分布的主要因素： 1.药物本身的分子大小、pKa （解离平衡常数） 、脂溶性等理化性质。 2.药物与血浆蛋白的结合 只有游离药物才能分布，发挥作用。理想的TDM应直接测定血中游离药物浓度。 3.特殊的膜屏障 血脑(眼)屏障、胎盘屏障。 4.生理性体液pH差异。 5.主动转运或特殊亲和力 。 6.器官、组织的血液供应差异 。12（四）生物转化 （biotransformat

6、ion） 生物转化不能简单的视做药物活性的灭活。有些药物如可待因、环磷酰胺等，必须在体内代谢转化后才有药理活性。主要在肝细胞混合功能氧化酶（肝药酶）催化下进行。肝药酶个体差异大, 至少200余种常用药物为肝药酶的诱导剂或抑制剂。肝药酶存在饱和性，药物浓度超过其最大催化能力后，将导致药物消除动力学方式转变。 13（五）排泄（excretion） 定义：药物及其代谢物排出体外的过程。药物排泄的途径：1. 肾脏 原尿中代谢物因极性高，一般不被重吸收，而原型药仍可在肾小管以扩散等方式重吸收。随着原尿的浓缩，其中的药物及其代谢物浓度最终将远远高于血中浓度，一些药物可因此产生肾毒性。142. 胆汁 部分药

7、物及其代谢物，可随胆汁经胆道系统排入肠腔，随粪排出体外。一些排入肠腔的药物及其结合型代谢物经肠道细菌水解后，可被肠道重吸收，形成肠-肝循环。3. 挥发性气体药可由肺排泄.4. 汗液 排泄少量药物。5.弱碱性药可有相当部分从偏酸性的乳汁中排泄。 15第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用 药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是以数学模型和公式，研究体内药物量（浓度）随时间变化的规律。16药物代谢动力学研究的基本任务：1. 在理论上建立模型，并求出模型的特性与共性。2. 建立体内与体外、药动与药效等相关关系在内的一系列公式。3. 应用药物代谢动力学参数以及有关动力学公

8、式，设计出合理的给药方案。17一、药动学模型药动学模型是为了定量研究药物体内过程而建立的模拟数学模型。常用的有房室（隔室）模型和消除动力学模型。 18药物在机体内的分布类型:一类药物在吸收后，能立即遍布到全身各有关部位，瞬即完成分布，直接进入分布后期，这时整个机体用药物动力学观点来看，是一个各部位间的药物转运均处于动态平衡的“均一”体，即可把整个机体看作为一个“隔室”，这种药物常称为“单室模型”药物。（一）房室模型（compartment model）房室模型:把机体看成一个系统，由一个或几个隔室组成。19另一类药物在吸收后，只能很快进入机体的某些部位（主要是血流丰富的某些组织器官，如肝、肾脏

9、等），而较难进入另一些部位（特别如脂肪、骨骼等血流贫乏的组织），药物要完成向这些部位的分布需要一段时间。 20 第一隔室包括血液以及瞬时分布的组织，称为中央室（或中室）；第二隔室则综合了那些慢分布的区域，称为周边室（或外室）。这类药物则称为“两室模型”药物。 若在上述第二隔室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可以从第二隔室中划出第三隔室，分布稍快些的可称为“浅外室”，分布最慢的则称为“深外室”。 多室模型药物21 单室模型和两室模型较为常用，这两种模型在数学处理上也比较简单。 多室模型由于数学处理相当繁琐，因而应用受到限制。 隔室的划分具有抽象性，一般不具有解剖学的实体意义。

10、隔室虽然是一个抽象化的概念，但具有客观性，是根据药物在体内的吸收、分布与清除过程并经科学分析划分的。一个具体药物的体内过程，必须经过实验，才能准确地划分其隔室模型。 22（二）清除动力学模型 （elimination kinetics） 消除动力学研究体内药物浓度变化速率的规律。可以用微分方程表示23清除动力学微分方程清除动力学（elimination kinetics）可用微分方程表示为： 式中C为药物浓度，t为时间，k为清除速率常数，n代表清除动力学级数。当 n = 1时即为一级清除动力学模型； n = 0 时则为零级清除动力学模型。24一级清除转运速度（或称一级动力学过程）：指药物在体内

11、某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。多数药物常用剂量在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多具有或近似的一级动力学过程。25零级清除速度：指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速度为零级速度过程。 在动力学研究中，其清除速度过程有一级、零级速度过程。261. 一级清除动力学的表达式 积分得 一级清除动力学的特点是药物浓度随时间按恒定比值k减少，即恒比清除 。272.零级清除动力学微分表达式 积分得 零级清除动力学的特点为药物浓度随时间以恒定的量K减少，即恒量清除。28 任何药物当其在体内的浓度未达到机体的最大清除能力（主要是催化生物转化的酶的

12、饱和限）时，都将按一级动力学方式清除。 一旦其浓度超过机体最大清除能力后，将只能以最大清除能力K为恒量进行零级动力学方式清除, 即饱和清除，出现清除动力学模型转换。 存在清除动力学方式转换的药物清除，不能用一种统一的线性过程描述，故称非线性动力学清除。29二、单室模型血药浓度清除动力学 （一）单剂量给药 .静脉注射 由于为单室模型，并且药物直接注入血管，可不考虑吸收和分布的影响。血药浓度的数学表达式为：30 k 表示单位时间内机体能清除的药物固定比值。 指体内药物从测量部位不可逆地消失， 包括代谢与排泄过程。又称为表观一级清除速度常数，单位：时间的倒数，如min-1或h-1等。（1）消除速率常

13、数(elimination rate constant, k): 31k值的大小： 衡量药物从体内清除速度的快慢，值越大，则表明药物清除越快。 反映了体内药物总清除情况，包括经肾排泄、经胆汁排泄、生物转化以及从体内其它可能途径的清除。因此，k为各个清除过程的速度常数之和。32（2）半寿期（half life, t 1/2）半寿期：体内药量或血药浓度降低一半所需的时间。常以t1/2表示，可以衡量药物清除速度的快慢。由于为常数，半寿期亦为常数。 33 不同药物的生物半衰期不同，即使结构相似的药物，其生物半衰期也相差很大，如磺胺噻唑的生物半衰期为2.5 h，而磺胺二甲氧嘧啶为40 h。生物半衰还与机

14、体清除器官的功能有关。总的来说，同一药物在正常人之间的半衰期基本上相同。但由于消除器官功能的变化，将会直接导致半衰期的变化。 生物半衰期的改变是在疾病状态下调整给药方案的重要参考依据。 34V：药物分布平衡后，假设体内的药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。 V = Xt/Ct = X0/C0 Xt为时间的体内药量； Ct为时间的血药浓度； X0为注射量； C0为刚注射完时的血药浓度。单位：体积单位 体积单位/kg体重（推荐使用）。 （3）表观分布容积（apparent volume of distribution, V）35表观分布容积的应用只要知道某药的，应用测定的血药浓度，根据 Xt= V

15、Ct, 可计算得该时刻体内的总药量。计算欲达某一初始浓度所需的剂量= V。用于评估药物在体内的分布特点。人的总体液量约0.6 L/kg体重，若某药 0.6 L/kg体重，提示其主要分布在细胞内，致使包括血浆在内的细胞外液中浓度低。如奎尼丁的可达2 L/kg。如果某药 0.6 L/kg体重，则提示其主要分布在血浆等细胞外液中。如水杨酸的仅0.2 L/kg体重。 36（4）药-时曲线下面积（area under the C-t curve, AUC）AUC：血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围的面积，单位为浓度单位时间单位。AUC可代表进入体内的药量多少。应用该式求得的是药-时曲线随时间无限

16、外延，直至体内药物完全消除的AUC。 37定义：单位时间内机体清除药物的表观分布容积数。单位：ml/min。对于单室模型药物为：每分钟所清除的药量：清除率与血药浓度的乘积。 药物清除率（Cl）38药物从机体内清除常常有一个以上的途径，因此药物在体内的清除率分为总体清除率、肝清除率、肾清除率和其它途径的清除率。总体清除率等于药物各个途径清除率的总和。 多数药物在体内系通过在肝脏的生物转化和/或原形药物被肾脏排泄从体内清除，因而药物的总体清除率常被认为近似等于肝清除率与肾清除率之和。39某受试者体重为49 kg，静注某药物500 mg后，测得各时间血药浓度数据如下表： t（h）0.5123468C

17、（g / ml）10.18.36.04.63.72.10.9、试求出该药物的药物动力学参数解：根据血药浓度数据，以 t作图。数据点呈直线散布，说明该药物在体内符合单室模型分布。 (5) 举 例4041（2）根据式： 令 则y与x存在线性关系： 42求解药物动力学参数 h-1 h g / ml L L/kg （g / ml）血药浓度 式为：43列表，利用实验数据对、做线性回归：x（t）y（lgC）x yx2y20.51234681.00430.91910.77820.66280.56820.3222-0.04580.50220.91911.55641.98842.27281.9332-0.366

18、40.251491636641.00860.84470.60560.43930.32290.10380.002124.54.20908.8057130.253.3270()2600.2517.715744回归方程为： 45与单剂静脉注射不同，药物一面以恒速的零级动力学方式进入体内，又一面按一级动力学的方式从体内恒比消除。其药-时关系表达式为:R0：滴注速度，：消除速率常数， t ：滴注时间.恒速静脉滴注46Css：从体内清除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。（1）稳态血药浓度（steady state plasma concentration ，Css）临床上恒速静脉滴注时，经过个半寿期

19、后，可视为已达稳态浓度。47半衰期倍数与稳态浓度的关系n123.32456.64fss（%）50.075.090.093.796.999.048为达Css，至少需6个/以上的时间。需迅速达到治疗所需Css时，可首先使用增大的剂量，即负荷剂量。先静脉注射负荷剂量（D），继之恒速静脉滴注维持: D = CssV = R0/k先静脉负荷速度（R）滴注，t 时间后达到Css，再改为恒速R0静脉滴注维持： R = R0/（1 - e-kt） R0:为恒速静脉滴注速度 （2）负荷剂量（loading dose, D）49解：根据，6 h后血药浓度为：，稳态血药浓度为： 达稳态95所需的半衰期数为： 达稳态

20、浓度95所需时间为： 负荷量： D= CssV = 37.6g /ml15.36L=575.28mg（3）举 例某药物以每小时50 mg的速度静脉滴注，已知该药t1/2 = 8 h , V =15.36 L。试求出滴注6 h后的血药浓度及稳态血药浓度，并计算出达稳态浓度的95所需时间。50包括肌内、皮下、口服等方式。此时，既存在药物从用药部位以一级动力学方式吸收入血液中，也同时存在药物从血液中以一级动力学方式消除。药-时关系表达式为：3. 血管外单剂用药 F为生物利用度，ka为吸收速率常数, X0为用药量。51血管外注射时，F可视做1。其他血管外用药方式的F值，只能根据某药口服时的药-时曲线下

21、面积（AUC）与相同量的该药静脉注射AUC的此值计算出。现在多数口服药的说明书中已告知该剂型的F值。(1)生物利用度（bioavailability) 又称吸收分数(absorption fraction, F）：表示血管外用药时，药物被机体吸收进入体循环的分数。52药-时曲线下面积（area under the C-t curve, AUC）AUC：血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围的面积，单位为浓度单位时间单位。一种药物不论以何种剂型和方式用药，只要进入体内都是同一种药物分子，其消除相同，因此，AUC可代表进入体内的药量多少。药-时曲线下面积常用积分法公式计算：应用该式求得的是药-

22、时曲线随时间无限外延，直至体内药物完全消除的AUC。 5354ka表示单位时间内机体从用药部位吸收的固定比值，单位为时间的倒数。反映药物被吸收的快慢。 (2)吸收速率常数（absorption rate constant, ka） 55 血管外用药时，其血药浓度首先上升，达到某一浓度后转为下降。达到最高血药浓度所需的时间即tp。(3)达峰时间（time of the peak concentration, tp）56Cmax指血管外用药时所能达到的最大浓度。只需将按上式计算出的tp代入（5）式即可求得。(4) 峰浓度（maximum concentration, Cmax）57解：根据（5）式

23、，服药后3 h的血药浓度为：g / ml（5）举 例已知某药（F = 0.8）口服后，其ka = 0.8 h-1，k = 0.1 h-1, V = 10 L,今服用250 mg后，试求出服药后3 h的血药浓度。若该药在体内的最低有效血药浓度为10 g / ml，试问第一次给药后经几小时必须第二次给药？58当t取适当大的值时，故上式中可忽略不计。上式可简化为：两边同取对数后可计算出值：所以，第二次给药在8 h左右即可。 h第二次给药最好应在血药浓度降到10 g / ml之前。现需求出第一次给药后血药浓度降至l0 g / ml 时所需的时间，则为：59多剂量函数（multiple dose fun

24、ction, r）：多剂用药时，固定间隔时间和用药次数n，对体内血药浓度或药量影响的通用函数表达式。ki代表清除速率常数或吸收速率常数同前可知，当n 6/时，0，则（二）多剂量给药1.多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式多剂用药稳态函数式60 （6） 多剂静脉用药：61 多剂血管外用药： 多剂稳态达峰时间： (8)(8) 62多剂用药时血药浓度-时间关系曲线图 63对半寿期较长或急需迅速发挥疗效的药物，往往需使用负荷剂量。多剂用药时欲使第一次用药后即达到稳态浓度，可按以下公式计算出负荷剂量。静脉注射： 血管外用药： X0为拟使用的固定剂量2. 负荷剂量（D）首剂使用按上述公式计算得的D，再按

25、恒定剂量X0和间隔时间用药，即可在首次用药后便达到稳态浓度范围，并维持之。64某药物每隔12 h静注210 mg，已知该药的，求达稳态时最大及最小血药浓度。解： g / ml g / ml 3举 例65三、非线性动力学消除产生的主要原因：体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力。用米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即 Vm为最大消除速度，Km为米氏常数，相当于恰可产生最大消除速度一半时的药物浓度。当C Km时，67第三节 治疗药物浓度监测的目的和依据一、治疗药物监测的目的 通过血药浓度的测定，研究生物体液中的药物浓度、疗效和毒性的关系，并利用药代动力学的原理和公式设计出给药的最佳治疗剂量

26、,调节每个患者的适合剂量，以达到最佳治疗效果，减少不良反应的发生，使给药个体化。68个体给药方案设计1、临床病人个体药动学参数的测定 临床上个体给药方案的设计与调整，有赖于预知病者的一些药动学参数，其中最重要的是 k与t 1/2。为求取这些参数，必须测定血药浓度。2、给药方案设计 根据血药浓度、药代动力学公式及动力学参数调整临床用药方式、用量、授药速度等。69二、治疗药物监测依据（一）药效学原因1. 安全范围窄，治疗指数低 治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，如强心甙、抗癫痫药等。2. 以控制疾病发作或复发为目的的用药 多需数月或数年的长期用药，如抗癫痫治疗等。3. 不同治疗目的需不

27、同的血药浓度70（一）药效学原因4. 药物过量中毒 5. 药物治疗无效原因查找 诊断明确用药恰当，但病人未获预期疗时，进行TDM可排除是否病人未按医嘱用药、或因药品质量、病人个体差异等，导致未达治疗浓度。71（二）药动学原因1. 已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物 2. 首过消除强及生物利用度差异大的药物 72（二）药动学原因3. 存在影响药物体内过程的病理情况： 腹泻、呕吐可减少口服药物吸收；肝功能减退 生物转化能力降低/改变血浆蛋白浓度及比例，影响药物血浆蛋白结合率；心衰、休克时血流动力学的改变；肾功能减退 对药物的排泄，尤其是主要以原型药从肾排泄的药物产生明显影响。4. 长期

28、用药及可能产生药动学相互作用的联合用药 73三、需进行TDM的药物 分 类 药 品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等74第四节 治疗药物监测标本及预处理1. 血清（浆） 通常以血清为检测标本。 静脉用药时不要在同一静脉取血；肌肉或皮下注射后，避免在注射部位回流静脉取血。一、常用标本及收集75一、常用标

29、本及收集2. 唾液 优点：无损伤采集，病人乐意接受；唾液药物浓度与血浆中游离药物浓度相关性高。76一、常用标本及收集2. 唾液 缺点：pH波动较大（约6.27.6）； 唾液分泌量及成分受机体功能状态和多种药物影响。 唾液药物浓度与药物效应间关系的资料极少。唾液标本的收集:在自然分泌状态下进行。3. 其他体液 尿、脑脊液等。 77二、取样时间在药动学理论、公式和参数的指导下，根据进行TDM的目的，按以下原则确定：1. 监测、调整用药方案 应在达到稳态浓度后再取样。 2.急性药物中毒的诊断 应立即取样测定3.治疗效果监测 根据临床需要确定取样时间，监测抢救效果。78二、取样时间4.计算个体药动学公

30、式及参数 (1)药-时关系方程式的每一指数项取样不得少于3点，在两相转折点（拐点或J点）附近至少有2点。(2)消除相取样尽量靠后，并保证时间跨度至少在两个半寿期以上。79三、样品预处理目的：不破坏待测定成分的前提下，浓缩纯化待测组分，以减少干扰，提高检测灵敏度、特异性，并降低对仪器的污染和损害。预处理：去蛋白、提取和化学衍生物化学反应。80第五节 药物浓度测定常用技术及评价（一）光谱法原理：多数药物或代谢物本身即存在紫外光区吸收峰；一些药物及代谢物受激发后，亦可发射荧光；一些药物还可通过特异的显色反应用可见光分光法测定。优点：检测成本低，易于推广。缺点：灵敏度低、特异性差，易受光谱学特性相同或

31、相近的代谢物和内源性物质的干扰。应用：用于对血药浓度水平较高，安全范围不是特别狭窄的药物的监测，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、苯妥因钠等。81紫外分光法测定茶碱1、样本采集 静脉采血分离血清后，如不能及时分析，可放置在48冰箱内保存1周或放在-20 冰箱内一年。多在达稳态后某次用药前采样。2、紫外分光法原理 酸化标本，以有机溶剂提取，沉淀血清蛋白；再反提至NaOH液中，从有机溶液中提出茶碱，分别在275 nm和300 nm测定吸光值A275和A300。用比色分析原理可计算出血清中茶碱的浓度。 3、方法学评价 线性在11.1277mmol/L范围内。变异系数4%7%;回收率为95%102%.

32、824、药代动力学 血清治疗浓度参考值：成人及少年为820g/ml， 新生儿约510g/ml。 最小中毒浓度：成人及少年为20g/ml， 新生儿为15g/ml。 口服吸收迅速完全，tp约2 h，F接近1，血浆蛋白结合率约55%。多数个体呈单室分布模型，成人V约0.5L/kg，新生儿及早产儿增大。 约90%茶碱经肝脏代谢，仅8%左右原型从肾排泄。 成人消除半寿期均值6.5 h，儿童为5h，新生儿尤其是末成熟儿可长达20h30 h。 茶碱TDM结果一般仍按一级消除动力学处理，若茶碱血药浓度明显高于预测值时（约15%个体），需警惕是否为非线性动力学消除个体，应按非线性动力学消除模式处理。不良反应中，

33、严重者可出现心律失常、抽搐等毒性反应。83 荧光法测定奎尼丁1、标本采取 按规定时间采取静脉血液标本后，应在暗处处理,分离血清,进行测定。 如不能及时分析,可冰冻保存使奎尼丁保持稳定。 2、荧光法原理 将血清碱化后,以苯为提取液,自血清提出奎尼丁。再用酸性介质从含有药物的苯提取液中,提出奎尼丁,用荧光光度计进行定量分析。本法不能将奎尼丁和其代谢产物分离开来。 843、方法学评价 本法药物浓度在 l15g/ml范围内线性关系良好；药物浓度在l.8g/ml时,变异系数为11%；灵敏度006g/ml。4、药代动力学 奎尼丁口服后吸收快，13hr可达血药浓度的峰值。成人2030hr达稳态。 生物利用度

34、个体差异大，约为7287%。进入血液与蛋白质的结合率为8090%。 消除半衰期为47hr。有效血药浓度为25g/ml（6.215.4mmol/L），超过68gml即为中毒浓度。85（二）色 谱 法气相色谱法（gas chromatograph,GC）和高效液相色谱法（high performance liquid chromatography,HPLC）在TDM中得到广泛应用。HPLC 和GC 相比，不需对检测组分高温气化，一般都不必进行衍生物化学预处理；而且HPLC的固定相（层析柱）种类较多，流动相的组成和比例更是千变万化，二者适当组合，可对绝大多数有机化合物药物进行分离测定。因此，HPLC

35、为TDM的推荐方法，并常用作评估其他方法的参考方法。GC-质谱(MC)和HPLC-MC联机检测，更使这类分析方法性能极大提高。86庆大霉素高效液相色谱测定法1、标本采集 一般用血清。若用血浆不能以肝素作抗凝剂。如不能及时测定，可存放在密封的容器内，-20冰箱内保存。 2、高效液相色谱法 标本经邻苯二醛衍化后，用梯度洗脱，采用反相色谱 法进行分离测定。 3、方法学评价 线性关系：当庆大霉素的浓度在150g/ml时，其线性关系良好； 回收率：101.450.03%； 精密度：日内CV：1.962.13%、日间CV：2.933.39%； 灵敏度：0.5g/ml。874、药代动力学 庆大霉素的有效血药

36、浓度范围较狭窄，为48mg/L，谷值浓度小于2mg/L，峰值浓度小于12mg/L。该类药口服不吸收，肌肉注射吸收迅速完全，tp约1h。因极性强，与血浆蛋白结合率低，多在10%以内，并主要分布在细胞外液，V多在0.3 L/kg左右，儿童可增大。其消除几乎全部以原型从肾小球滤过排泄，消除半寿期2h3h。其治疗作用及毒性反应均与血药浓度密切相关。故毒性反应会对第八对脑神经损害、肾损害及神经-肌肉接点阻断。88（三）免疫化学方法优点： 灵敏度高，可达ng甚至pg水平； 所需标本量少； 一般不需对样品进行预处理，操作简便； 已有可供现在临床实验室较普及的多种自动化分析仪使用的各种商品化药物检测试剂盒。存

37、在的主要问题：特异性易受干扰，常出现检测结果假性 偏高。TDM使用的免疫学方法：放射免疫法、荧光免疫法、发光免疫法、酶免疫法、免疫磁珠法、免疫比浊法等。89放射免疫法测定地高辛1、标本采集 根据规定时间采取血液标本,分离血清进行测定。 必须严格掌握采血时间。2、放射免疫法原理 用双抗体放射免疫法检测血清地高辛浓度,即定量加入少量第一抗体,Abl和135I标记地高辛（Ag*）、待测血清中的抗原地高辛（Ag）混合而生成Ag-Ab1和Ag*-Abl。 在向该反应体系中加入抗第一抗体的第二抗体（Ab2）和聚乙二醇,促进生成牢固而易于离心沉淀的Ag-Ab1-Ab2和Ag*-Ab1-Ab2复合物。 当第一步反应体系中Ag和Ag*过量而Ab1不足时, Ag将竞争性抑制Ag*与Abl的结合,并最终影响Ag*-Abl-Ab2量,抑制程度取决于标本中地高辛的浓度。以沉淀物放射强度（B）与该管总放射强度(T)之比值表示生成率,从标准曲线即可求出标本中的地高辛浓度。 903、方法学评价 灵敏度高,检