缺血性脑卒中二级预防

1、缺血性卒中二级预防的关键策略危险因素控制抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中的运用心源性栓塞的抗栓治疗大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的非药物治疗目录CONTENTS其他特殊情况下脑卒中患者的治疗二级预防药物依从性脑卒中.中医药二级预防.中医药二级预防卒中及二级预防背景现状12345678一、卒中及二级预防背景与现状脑卒中发病率上升，复发率高背景二级预防减少脑卒中复发和死亡重要手段寻找危险因素，并进行干预特别是高危人群卒中二级预防指南不断更新 2019 2019 2019 2019 2019 2009 2019 2019 2019 2019 EUSI欧洲卒中指南2019 AHA/ASA美国卒中指南2

2、019 ESO欧洲卒中指南2019 AHA/ASA美国卒中指南2009卒中抗血小板中国专家共识2019 中国脑血管病防治指南2019中国卒中二级预防指南2019中国卒中二级预防指南201加拿大卒中的二级预防指南（第6版）二、控制危险因素 危险因素控制1、高血压2、脂代谢异常3、糖代谢异常和糖尿病4、吸烟5、睡眠呼吸暂停6、高同型半胱氨酸血症1、年龄2、性别3、家族史可控不可控危险因素控制高血压高血压是缺血性脑卒中最重要的危险因素血压与脑卒中发病危险呈对数线性关系中国人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率低缺血性脑卒中降压目标为140/90mmHg危险因素控制脑卒中适合的降压

3、药12435钙拮抗剂（CCB）苯磺酸氨氯地平、 硝苯地平控释片适合血管狭窄的人血管紧张素II受体拮抗药（ARB） 厄贝沙坦可对抗糖尿病、房颤或肥胖的人群血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）是高血压合并心力衰竭和糖尿病理想的首选药物。-受体阻滞剂eg:美托洛尔（倍他乐克）适用于年轻人和心率偏快的高血压病人利尿剂合并心衰或血容量充足的人高血压(合适的降压药)危险因素控制-脂代谢异常脂代谢异常是缺血性脑卒中复发的重要因素血脂异常使得血液粘稠，脑的血液量减少血脂异常损伤血管内皮，促进粥样硬化斑块降低胆固醇水平减少缺血性脑卒中发生、复发和死亡非心源缺血性脑卒中推荐高强度他汀类药物长期治疗LDL-C下降大于

4、50%或LDL1.8mmoL/L二级预防更为有效他汀类药稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%减少心梗减少左室附壁血栓他汀类药物预防机制危险因素控制-脂代谢异常危险因素控制-糖代谢异常和糖尿病糖尿病和糖尿病前期是缺血性脑卒中独立危险因素糖尿病是缺血性脑卒中临床预后不良的重要危险因素缺血性脑卒中患者60%-70%存在糖代谢异常或糖尿病我国缺血性脑卒中住院患者糖尿病的患病率高达45.8%我国缺血性脑卒中住院糖尿病前期的患病率为23.9%危险因素控制-糖代谢异常和糖尿病缺血性脑卒中患者监缺血性脑卒

5、中患者监测空腹血糖、糖化血红蛋白总体建议目标HbAC7，但要进行个体化调整糖尿病患者进行生活方式及药物干预能减少缺血性脑卒中危险因素控制-吸烟吸烟和被动吸烟为脑卒中的明确危险因素吸烟与老年人脑卒中复发风险增加显著相关戒烟有助于脑卒中风险的下降危险因素控制-睡眠呼吸暂停睡眠呼吸事件的脑卒中多导睡眠图的监测阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）是脑卒中的危险因素脑卒中患者合并睡眠呼吸暂停的死亡率及残疾率均显著增高脑卒中合并睡眠呼吸暂停的比例为43%-93%脑卒中急性期使用持续正压通气患者可以改善预后危险因素控制-睡眠呼吸暂停-我们的研究危险因素控制-高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症可使脑卒中的风险增加

6、2倍同型半胱氨酸降低25，可将脑卒中风险降低11-16高同型半胱氨酸血症（HHcy）增加脑卒中的风险补充叶酸、维生素B6和维生素B12可以显著降低同型半胱氨酸危险因素控制吸烟、酗酒、肥胖、体力活动少等三、抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中的运用血小板聚集是血栓形成的关键血小板减能减少血小板的粘附和聚集抗抗血小板治疗能显著降低缺血性脑卒中发生风险血小板聚集是是缺血性脑卒中重要的病理基础抗血小板药物首选非心源性栓塞性缺血性脑卒中，口服抗血小板药物而非抗凝药物阿司匹林(50325mg/d)或氯吡格雷(75mg/d) 为首选抗血小板药物发病在24h内，小卒中或高危TIA患者给予阿司匹林联合氯吡格雷双抗

7、治疗21天-CHANCE研究发病30d内伴有症状性颅内动脉重度狭窄(狭窄率7099) 予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90天- SAMMPRIS研究阿司匹林或氯吡格雷四、心源性栓塞的抗栓治疗心房颤动导致的缺血性脑卒中心房颤动是心源性脑栓塞最常见的病因抗凝治疗是合并心房颤动的卒中患者二级预防的主要药物抗凝治疗显著降低合并心房颤动的卒中患者卒中再发华法林、新型口服抗凝药物（NOAC）都是可以选择的抗凝药物真实世界中二级预防中抗凝治疗率并不高对于伴有TIA或卒中史，或者CHA2DS2-VASc评分2分的房颤患者，推荐使用口服抗凝治疗。对于CHA2DS2-VASc评分1分的房颤患者，可以考虑不进行抗栓治疗或

8、者予以口服抗凝或阿司匹林治疗。2014 AHA/ACC/HRS 房颤管理指南其他心源性导致的缺血性脑栓塞其它原因引起的心源性脑栓塞心脏瓣膜病感染性心内膜炎心肌梗死心肌病心脏手术先天性心脏病（PFO）心房粘液瘤其它原因引起心源性脑栓塞的治疗病因治疗抗凝手术五、大动脉粥样硬化性脑卒中患者的非药物治疗颈动脉颅外段狭窄6个月内发生缺血性脑卒中合并同侧颈动脉颅外段严重狭窄(7099)的，预计围手术期死亡和卒中复发6，推荐进行CEA或CAS治疗颈动脉内膜剥脱术（CEA）和颈动脉支架置人术(CAS)主要非药物治疗手段颈动脉重度狭窄支架治疗前后目前国内主要以CAS为主颅外椎动脉狭窄内科药物治疗无效时，可选择支

9、架置人术作为内科药物治疗辅助技术手段颅内动脉狭窄颅内动脉狭窄颅内动脉粥样硬化是最常见的脑卒中病因之一颅内动脉粥样硬化性狭窄70的缺血性脑卒中，内科治疗无效下，可选择血管内介入治疗六、其他特殊情况下脑卒中患者的治疗特殊情况下脑卒中患者的治疗脑动脉夹层是相对少见的一种动脉疾病，但在小于45岁的年轻卒中患者中，大约有15-20%是由动脉夹层引起。A抗血小板和抗凝B动、静脉溶栓治疗C支架植入术或外科指南推荐的脑动脉夹层的治疗方案特殊情况下脑卒中患者的治疗PFO是隐源性卒中较常见的原因PFO相关卒中二级预防封堵、抗凝和抗血小板聚集治疗都是可选择的方案七、二级预防药物依从性规范化的二级预防药物治疗能显著降

10、低脑卒中复发、改善预后患者良好的药物依从性是持续二级预防的关键缺血性脑卒中患者出院后二级预防用药逐渐下降出院3个月后的缺血性脑卒中仅有63.6的患者持续二级预防用药二级预防药物依从性降低脑卒中复发二级预防药物依从性2006 ChinaQUEST 研究表明缺血性卒中患者二级预防核心药物使用的依从性随着时间延长而使用率降低，尤其是他汀类药物。2014发表在stroke杂志上的 SMART 研究表明予以积极的指导和干预，能够提高患者二级预防核心药物的使用率，但仍存在随着时间延长，依从性下降的现象。影响患者药物依从性的原因医院、社区和患者八、缺血性脑卒中-中医药的作用中医药.脑卒中相关指南2019 2

11、019 2019 WHO西亚太区资助项目中医循证临床实践指南.脑梗死中医临床实践指南2019年中华中医药学会内科分会缺血性脑卒中中医诊治指南国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会中国缺血性中风中成药合理使用指导规范Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12通心络抑制稳定AS斑块，减少心梗发生率对斑块结构的影响通心络增加斑块的声学密度通心络降低斑块面积和斑块负荷通心络增加斑块纤维帽厚度对斑块组织学的影响通心络增加平滑肌肌动蛋白含量通心络降低斑块内脂质沉积通心络增加斑块内胶原含量对斑块易损程度的影响通心络降低易损斑块易损指数通心络降低易损斑块破裂率对斑块高危因素的影响通心

12、络降低TG、TC、LDL，升高HDL通心络抑制斑块内炎症反应通心络具有显著抗氧化作用高危因素干预斑块靶向干预论文发表于美国生理学杂志Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12L. D. Karalliedde,C. T. Kappagoda. Am J Physiol.2009,297传统中医药对现代医学的挑战“本研究为未来可能发展成心脑血管病事件的高危患者点燃了希望之灯!”该杂志2015年6月18日公布的影响因子：15.8，心血管类排名第2研究论文发表于：欧洲心脏病杂志通心络靶向稳定斑块新机制抑制斑块内炎症性血管形成，减少斑块破裂率通心络干预颈动脉斑块前瞻性、随

13、机、 双盲、 安慰剂对照、多中心临床研究主 研 人：山东大学齐鲁医院 张运院士 张梅教授给药方案：治疗组：常规治疗+通心络胶囊，6粒/次，2次/日，口服对照组：常规治疗+安慰剂， 6粒/次，2次/日，口服 试验单位：山东大学齐鲁医院、北京阜外心血管病医院在内的35家三甲医院纳入患者：超声检查存在非钙化性颈动脉斑块者1212例 中国循证医学注册中心注册号： ChiCTR-TRC-00000212疗程：24个月2008年5月项目筹备、方案讨论2009年9月第一例病例入选2014年8月2016年3月2019年3月数据揭盲第一次投稿在线发表在线发表Nature子刊scientific report研究

14、方案基础治疗: 两组患者采用动脉粥样硬化常规西药治疗，不使用其它中药治疗；根据患者具体病情，由主管医师决定其它治疗动脉粥样硬化的药物或措施；治疗组：基础治疗+通心络胶囊；对照组：基础治疗+通心络安慰剂胶囊；观察时间：用药2年 疗效评价指标主要终点在随访期内，与基线相比二维超声测量的双侧颈动脉前后壁12部位的最大IMT平均值的变化值在两组间出现显著性差异次要终点双侧颈总动脉短轴和长轴最大斑块面积的变化双侧颈总动脉最大斑块血管重构指数的变化血清HDL、LDL、TC和TG的变化血清hs-CRP浓度的变化临床事件：包括再发不稳定性心绞痛、非致死性心肌梗死、心脏性死亡、血运重建、脑卒中和死亡项目创新点国

15、际上首次开展中药制剂干预颈动脉AS病变的前瞻、随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床研究。目前国际上样本量最大的中药干预颈动脉斑块的循证医学研究。开创除降脂、抗炎、抗氧化（高危因素）治疗之外的非他汀类动脉粥样硬化治疗的新途径。本研究方案国际注册，所有参与人员统一集中培训，中心化第三方读片，第三方数据统计，确保结果科学性。主要指标：IMT变化（年平均变化率）通心络组平均IMT年变化率为-0.00095 mm (95%CI: -0.00330-0.00141)对照组平均IMT年变化率为0.01312 mm(95%CI: 0.010760.01548)差值为-0.01407 (95%CI: -0.0

16、1740-0.01073, p0.001) 通心络有效延缓颈动脉IMT进展对照组试验组统计量P值方法N (%)N (%)下降150(29.5)242(48.0)38.9210.000CMH不变19(3.7)22(4.4) 增加340(66.8)240(47.6) 合计(缺失)509(96)504(103)病例变化与基线比较24个月时颈动脉长轴最大斑块面积减小0.513（95%CI: -1.3990.373），安慰剂组增加1.671(95%CI: 0.7932.548)；短轴最大斑块面积减小0.234(95%CI: -1.2890.821)，安慰剂组增加3.031(95%CI: 1.9954.0

17、66)(P=0.003，P0.001) 次要指标（斑块面积） 通心络显著抑制斑块面积进展TXL组主要心血管事件首发时间显著晚于安慰剂组，发生率也显著降低。TXL和安慰剂两组心血管事件发生率分别为7.7%（47例）和13.2%（80例）(P=0.002)，尤其TXL组不稳定心绞痛发生明显少于安慰剂组(P=0.005) 次要指标：首发主要心血管事件相关事件Tongxinluo group（n=607） no. (%)Placebo group（n=605）no. (%)P Values不稳定心绞痛38 (6.3%)65 (10.7%)0.005非致死性心梗1 (0.2%)5 (0.8%)0.218

18、心源性死亡0 (0.0)0 (0.0)1.000冠脉血运重建3 (0.5%)4 (0.7%)0.997卒中9 (1.5%)11 (1.8%)0.647死亡0 (0.0)3 (0.5%)0.247总计47 (7.7%)80 (13.2%)0.002 通心络减少主要心血管事件首发作时间RI 1.05组中，两组12个月和24个月时均减低，但TXL组减低程度大于安慰剂组(p0.001, 交互P值0.001) 次要指标管重构指数 通心络显著抑制血管重构指数进展不良反应通心络组 (n=604) no. (%)安慰剂组(n=605) no. (%)P值肝功能不全7 (1.2)5 (0.8)0.560肾功能不

19、全1 (0.2)2 (0.3)1.000头痛10 (1.7)11 (1.8)0.829胃不适24 (4.0)14 (2.3)0.098腹痛、腹泻4 (0.7)6 (1.0)0.753出血或PT延长8 (1.3)2 (0.3)0.112过敏性皮疹或哮喘1 (0.2)1 (0.2)1.000精神障碍0 (0.0)1 (0.2)1.000失眠0 (0.0)3 (0.5)0.248总计55 (9.1)45 (7.4)0.292药物相关副作用与治疗相关不良反应报告率分别为通心络组(9.1%) 和安慰剂组 (7.4%) (P=0.29)，以上腹部不适和头痛最为多见。依从性分析显示，两组服用药物比例分别为T

20、XL组98.2%，安慰剂组99.8%。因不良事件而停药的比例分别为TXL组2.2% (13/604)，安慰剂组3.8% (23/605). 通心络组提高患者用药依从性通心络干预颈动脉斑块临床研究结论1、通心络能够延缓颈动脉IMT、斑块面积和血管重构指数的进展（IMT逆转率高于对照组18.5%），显著减少动脉粥样硬化患者首发心血管事件2、通心络能够稳定高危患者动脉粥样硬化斑块，降低患者主要心血管事件发生率5.5%，特别是降低不稳定心绞痛的发生率，较对照组进一步减低5.1%。3、亚组分析：通心络组较对照组心脑血管事件再发率降低23.8%。魏陵博,等.中西医结合心脑血管病杂志,200,4(9):78

21、5-786. 周玉杰,等.中国综合临床,2006,22(9):778-779通心络协同他汀、阿司匹林降脂，抗凝， 抑制血栓形成，提高治疗脑梗死临床疗效通心络降脂，抗炎与他汀类具有协同效应通心络能够降底甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白， 升高高密度脂蛋白通心络 + 他汀降脂效果明显优于单用他汀通心络抗凝，抑制血栓形成,减少阿司匹林抵抗通心络降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)水平，升高组 织型纤溶酶原激活物通心络抑制血小板聚集，减少阿司匹林抵抗Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12葛可法,等.心脑血管病防治.2008,8(4):272-2731.吴以岭,等.中

22、华神经科杂志,2007,40(1):54-58董强.国家973研究成果,待发表数据Jinsheng Zeng,et al.Restorative Neurology and Neuroscience 32 (2014) 5335464.曾丽莉 刘建荣 陈生弟,等.神经病学与神经康复学杂 志,2008,5(3):163-166 5.曾定尹,等.中国中西医结合杂志,2008,28(7):627-631保护脑梗死缺血区 微血管超微结构1微血管密度2区微血管新生3抑制脑缺血自由基损伤 减少兴奋性氨基酸释放 减轻再灌注损伤4抑制脑梗死缺血区 微血管痉挛5促进脑梗死缺血区 有效灌注Liu Jianrong

23、 et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639降低缺血区血脑屏障通透性降低IgG蛋白渗透率降低埃文斯蓝渗透率保护内皮细胞之间的紧密连接降低脑组织含水量通心络减少脑缺血后IL-6、IL-1、TNF-的表达通心络减少脑缺血后髓过氧化物酶(MPO)的表达白细胞介素6(IL-6 )、白细胞 介素1(IL-1)、肿瘤坏死因 子(TNF-)主要炎症因子联合治疗组的炎症因子IL-6、 IL-1、TNF-与对照组相比 在24h与72h均明显减少髓过氧化物酶(MPO)为中性粒细 胞浸润的代表性标记物与对照组相比，预用药组和联 合治疗组的髓过氧化物酶（MP

24、O） 数目均明显减少综上：说明通心络能有效抑制 炎症反应，保护血脑屏障A为假手术组 B为NS对照组 C为通心络预用药组 D为通心络联合治疗组Liu Jianrong et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639大脑中动脉栓塞术（tMCAO）术后24及72小时的脑梗死体积明显增大，给予通心 络治疗后的脑梗死体积明显缩小（A），条形图用均数标准误表示了通心络治疗 后小鼠脑梗死体积统计结果（B）（*, p0.05）。Liu Jianrong et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639焦油染色后脑梗死体积直观变化采用软件测定脑梗死体积变