药剂学课件：19-注射剂（注射剂溶剂与附加剂）-2

1、注射剂-2 Injections1二、注射剂的溶剂与附加剂 2（一）注射用水 Waters for injections （二）注射用油 Oils for injections （三）其他注射用溶剂 Other solvents for injections （四）注射剂的附加剂 Additives for injections 二、注射剂的溶剂与附加剂 Solvents and additives3纯化水系用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水；用于配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水系纯化水再蒸馏所得的水，再蒸馏是为了除去细菌内毒素；用于配

2、制注射剂。灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水；用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂等。制药用水是纯化水、注射用水和灭菌注射用水的统称。（一）注射剂用水4 检查项目包括：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等；与一般蒸馏水的要求一样。注射用水除经灭菌处理外，还必须通过热原检查，每ml中内毒素含量不得超过0.5EU （Endotoxin Unit ）。pH要求在5.0-7.0范围内，氨含量不得超过0.000 02%注射剂用水的质量要求51. 热原的定义热原(pyrogens)主要是指微生物代谢产生的内毒素。热原主要由细菌产生，它存在于细菌的细胞膜和细胞壁之

3、间，其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。真菌和病毒也能产生热原。2. 热原的组成作为热原的内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物。其中脂多糖(lipopolysaccharide)所占比例最大，是内毒素的主要成分。注射剂用水：热原63. 热原反应 热原注入人体大约半小时后，人体会产生发冷、寒战、发烧、疼痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，严重者体温可升高至42，并出现昏迷、虚脱，甚至出现生命危险。4. 热原反应机理 出现热原反应时，一般先有一个短的潜伏期，温度稍稍上升，然后又略微下降，接着温度快速上升，并出现高峰。此现象可导致一个假设：细菌性热原本身并不直接引起发热反应。热原可能促使多

4、形核白细胞(polymorphonuclear leucocyte)及其他细胞释放内源性热原(endogenous pyrogen)，后者作用于下丘脑体温调节中枢，引起5-羟色胺的升高而引起发热。注射剂用水：热原75. 热原的性质耐热性能：高温破坏热原。180度3-4小时加热体积小：大约在1-5nm之间，超滤设备可以滤除热原。分子量较大：热原的相对分子量在10105左右。易吸附性：可被活性炭、石棉、白陶土等吸附；溶于水：不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸气的雾滴而进入蒸馏水中。能被强酸、强碱、强氧化剂破坏，能被超声波破坏。注射剂用水：热原86. 热原污染的途径 制备蒸馏水时： 注射

5、用水贮藏时间过长（12h内使用） 保存：优质低碳不锈钢罐贮存，80以上保温； 营养性药物：微生物滋生而产生热原； 原料带入：用生物学方法制造的药品； 各种生产制备用具; 在生产制备过程中污染; 输液器具污染。注射剂用水：热原97. 除去热原的方法高温处理：耐受高温的用具，250加热30min以上；强酸碱处理：玻璃容器可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，再清洗和干燥；活性炭吸附：活性炭常用量为0.1%-0.5%。助滤和脱色作用。活性炭与白陶土合用；用带有隔沫装置蒸馏水器可确保制备蒸馏水时不带入热原；反渗透法可以除去微生物或分子量大于300的有机物质，包括内毒素。超滤离子交换法和凝胶滤过法注射

6、剂用水：热原108热原检查法家兔法家兔体温是否升高，适用于大多数注射剂品种。灵敏度：0.0030.05g/kg。细菌内毒素检查法（鲎试剂法）鲎试剂（pyrogent，即鲎变形细胞溶解物） 鲎试剂法的基本原理是鲎的变形细胞溶解物可与内毒素发生凝集反应。灵敏度：0.1ng/ml内毒素即可形成牢固的凝胶。特点：简单、迅速、费用少，灵敏度高，影响因素较少；还特别适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种。不足：对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，故不能代替家免法。注射剂用水：热原检查法11在制备注射用水之前，需要将自来水进行净化处理，以除去水中大部分离子和可能存在的固体杂质等，减轻在制备注射用水时对相应设备

7、的损害。目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。方法：过滤法、离子交换法、电渗析法、反渗透法注射剂用水：原水处理121. 过滤法 (filtration)可采用各种滤器的组合，如石英砂滤器、活性碳滤器与各种细滤过器的组合。如石英砂滤器可除去大部分固体杂质，活性碳滤器可除去有机物，而细滤过器可以除去大于5m的微粒。2. 离子交换法 (ion exchange resin)#732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂#717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，用于洗瓶等也较多；离子交换水的质量控制主要是测定比电阻。比电阻越大表示水中所含的离子越少，一般要

8、求比电阻在100万cm以上。注射剂用水：原水处理133. 电渗析法(electroosmosis)电渗析法的纯化过程较离子交换法经济，可用于离子浓度较高的原水。但本法制得的水比电阻较低，一般在5万-10万cm。电渗析法广泛用于原水预处理，可除去大部分离子，处理后的水再进行离子交换，可减轻离子交换树脂的负担。4.反渗透(reverse osmosis)半透膜，在盐溶液上施加一个大于此盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水会向纯水一侧渗透，使纯水一侧的液面升高的现象。反渗透法既可用于原水处理，也可用于制备注射用水。注射剂用水：原水处理141. 蒸馏法蒸馏法是制备注射用水最经典、最可靠的方法，是中国药典

9、法定的制备注射用水的方法。GMP中规定以去离子水为水源。蒸馏法的一般过程是将纯化过的水加热蒸发形成蒸气通过隔沫装置后，冷凝形成蒸馏水，再加热蒸发成蒸气，冷凝后得重蒸馏水。塔式蒸馏水器的基本结构包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。多效蒸馏水器的基本结构包括多个圆柱型蒸馏塔、冷凝器和控制元件等。注射剂用水：蒸馏法15注射剂用水：蒸馏法塔式蒸馏水器耗能高，效率低，趋于淘汰 多效蒸馏水器耗能低，效率高，质量好162. 反渗透法20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水处理，美国药典将其用于制备注射用水。如果在U形管中间用一个半透膜将纯水与盐酸隔开，则纯水就会透过半透膜扩散到盐酸一侧，成为渗透（o

10、smosis）两侧柱产生的高度差即为盐酸的渗透压。如果开始时在盐酸侧施加大于盐酸渗透压的压力，则盐酸中的水就会向纯水一侧渗透，使纯水的液面升高，成为反渗透（reverse osmosis）半透膜：醋酸纤维膜、聚酰胺膜注射剂用水：反渗透法0.5吨/h 反渗透制水设备17综合法制备注射用水注射剂用水：综合法注射用水应在80C以上或灭菌后密封保存18一般为精制的植物油包括麻油、大豆油、花生油、蓖麻油和茶油等，是由各种脂肪酸的甘油酯所组成的混合物。要求：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。皂化值为185200；碘值为79128；酸值不大于0.56.（二）注射剂用油19

11、油性注射剂举例药物油种类药物油种类二巯基丙醇花生油解毒剂孕酮麻油花生油激素环戊丙酸雌二醇棉籽油激素庚酸睾酮麻油激素雌二醇戊酸酯麻油蓖麻油激素羟孕酮已酸酯蓖麻油激素氟奋乃癸酸酯麻油安定药庚酸睾酮与雌二醇麻油氟奋乃庚酸酯麻油安定药戊酸酯20乙醇：可供肌内注射或静脉注射使用。甘油：有刺激性，故不能单独使用，常用浓度一般为1%-50%，多与乙醇、丙二醇、水等混合应用。丙二醇（1, 2丙二醇）：常用浓度为1%-50%。可供肌内、静脉等给药。聚乙二醇：PEG 300和PEG 400，常用浓度为1%-50%。苯甲酸苄酯：不溶于水和甘油，能与95%的乙醇、脂肪油混溶。油酸乙酯：可与脂肪油混溶。贮存过程中容易变

12、色，可加抗氧剂。二甲基乙酰胺：作助溶剂用，常用浓度为0.01%。（三）其它注射用溶剂21（三）其它注射用溶剂：举例药物乙醇丙二醇PEG 400药物丙二醇PEG400地高辛1040利眠宁20巴比妥钠1040苯巴比妥钠90苯妥英钠1040茶苯海明505TMP+SMZ10.5401氯氢去甲安定8018安定10.5401.5司可巴比 妥钠50含非水溶剂(%,V/V)的注射剂举例22注射剂中除主药和溶剂外所添加的其他所有物质统称为注 射剂的附加剂。添加附加剂的目的：1）增加药物的溶解度；2）提高注射剂的化学与物理的稳定性；3）抑制注射剂中微生物的生长；4）减轻注射时的疼痛；注射用附加剂： 应符合药典或部

13、颁标准的要求，并有相应的质量标准。（四）注射剂的附加剂231. 增溶剂、润湿剂或乳化剂 聚山梨酯80、40、20，聚维酮，卵磷脂、普郎尼克F-68（泊洛沙姆188）和聚氧乙烯蓖麻油等。卵磷脂主要作为乳化剂用于静脉注射用脂肪乳剂中聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂可用于难溶性药物，但毒副反应较大。用于静脉注射的只有卵磷脂、普郎尼克F-68与聚氧乙烯蓖 麻油。（四）注射剂的附加剂242缓冲剂包括醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠，枸橼酸-枸橼酸钠，酒石酸-酒石酸钠，碳酸氢钠-碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化钠等调节pH值。加入缓冲剂就是为了使注射剂的pH值变动较小，有利于 其质量的保证。调节pH值对减缓

14、药物的水解与氧化、增加产品的稳定性、提高某些药物溶解度、甚至减轻注射时的疼痛都是非常重要的。（四）注射剂的附加剂253. 抗氧剂与螯合剂等 作用：延缓和防止注射液中药物的氧化变质。 （1）加抗氧剂焦亚硫酸钠：0.1-0.2% 适用于偏酸性药液，灭菌后，pH常下降亚硫酸氢钠：0.1-0.2% 适用于偏酸性药液，禁与肾上腺素、氯霉素配伍亚硫酸钠：0.1-0.2% 用于偏碱性药液，禁与盐酸硫胺配伍硫代硫酸钠：0.1% 用于偏碱性药液，不可与重金属盐类配伍硫脲：0.05-0.1% 用于酸性药液，抗坏血酸、盐酸硫胺抗坏血酸：0.05-0.2% 用于pH值4.5-7.0的药液焦性没食子酸：0.050.1%

15、 用于油溶性药液（2）加金属螯合剂常用EDTA的盐及枸橼酸、酒石酸、二羟乙基甘氨酸等。（3）通入惰性气体用于除去水中溶解的氧和安瓿空间的氧。常用氮气和二氧化碳气。注意：二氧化碳气体可改变药液的pH值，且易使安瓿熔封时爆裂。（四）注射剂的附加剂264. 抑菌剂凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量装的注射液，应加入抑菌剂。加抑菌剂的注射液仍应采用适宜方法灭菌。供静脉或椎管用注射液不得加入抑菌剂。抑菌剂 苯酚：0.5% 适用于偏酸性药液、碱性溶液中，或与甘油、油类、醇类共用时，抑菌效能降低。甲酚：0.3% 适用于油溶液氯甲酚0.05-0.2% 适用于偏酸性药液三氯叔丁醇：0.5% 适用于偏酸性药液，并有止痛作用硝酸苯汞：0.001-0.002% 适用于狄奥宁、氯霉素、醋酸氢化考的松苯甲醇：1%-3% 适用于偏碱性药液，并有局部止痛作用尼泊金类：0.1% pH36稳定，8以上时易水解 影响抑菌效能的因素：溶液pH值、粘度等。（四）注射剂的附加剂275.助悬剂包括明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等，在混悬型注射剂中是不可缺少的，其中比较常用的是0.5%