药理学课件：镇痛药

1、第十六章 镇痛药(Analgesics) 镇痛药是指能选择性地抑制痛觉，以缓解消除疼痛的一类药物。典型的镇痛药是阿片中的菲类生物碱（吗啡、可待因）人工合成的镇痛药（哌替啶、芬太尼） 本类药物在不引起睡眠、意识也不消失的前提下，具有最强的镇痛作用，并产生欣快感,易成瘾，引起躯体依赖性。 一基本概念(一) 疼痛的概念及种类疼痛是临床上许多疾病和损伤的常见症状之一，是机体受到不良刺激或损害的一种反应，有锐痛和钝痛。(二) 止痛药的选择脏器平滑肌绞痛抗胆碱药炎症、发烧引起的慢性钝痛非甾体类抗炎药剧烈疼痛麻醉性镇痛药偏头疼5HT1受体激动剂麦角胺三叉神经痛抗癫痫药卡马西平 (三) 其它止痛方法 局麻药-

2、神经阻断作用局部手术物理的方法 热寒冷等刺激心理学的方法 心身的安静冥想催眠等 （四） 阿片类物质和受体1 阿片类物质 吗啡具有明显的镇痛效果，它是阿片的重要成分，其它还有可待因。 阿片受体的存在提示脑内有吗啡样内源性活性物质，即脑啡呔、内啡呔及强啡肽类统称为内阿片肽，这些内源性阿片肽是机体抗痛系统的组成部分，具有生理意义。2 阿片受体 (mu), (delta), k(kappa)等与本类药物关系密切。阿片受体与内阿片肽的关系内啡肽强啡肽脑啡肽孤儿受体 3 阿片受体的功能受体 鎮痛 抑制呼吸 精神情绪 缩瞳 + + 欣快 镇静 成瘾 + + + - + + 镇静 +s + + 欣快 + 4

3、阿片受体的激动剂和拮抗剂（1）激动剂吗啡受体脑啡肽受体内啡肽受体强啡肽受体二氢唉托啡、受体可待因、哌替啶，芬太尼及海洛因主要是受体的完全激动剂 （2）拮抗剂纳洛酮（拮抗、受体）(五) 镇痛药的作用机制1 机体的疼痛与抗痛系统疼痛的产生-疼痛刺激感觉神经元释放兴奋性递质(P物质)与P受体结合痛觉传入脑内。抗痛系统-脑啡肽释放与阿片受体结合阻止痛觉传导。当机体有伤痛刺激时，内源性阿片肽被释放出来以对抗疼痛。 吗啡激动阿片受体后,抑制腺苷酸环化酶 cAMP ，或使电压门控Ca 2通道关闭 膜电位超极化 抑制神经兴奋性2 作用机制 吗啡等外源性配体特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质,激动阿片受

4、体，引起与阿片肽相似的作用，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。 （六）药物分类麻醉性镇痛药阿片生物碱类:受体激动剂 吗啡morphine,可待因codeine部分激动剂 丁丙诺啡buprenorphine (布诺啡) 人工合成:受体激动剂 哌替定pethidine,芬太尼fentanyl 美沙酮methadone,曲马多tramadol部分激动剂 喷他佐辛pentazocine,其他镇痛药 罗通定 rotundine受体拮抗药 纳洛酮naloxone 吗啡第一节 阿片生物碱类镇痛药12131415一阿片受体激动药 ）吗啡morphine药动学 口服给药，首关消除明显，

5、生物利用度低； 肌内注射吸收好； 少量进入脑内，足以发挥中枢药理作用； 肝脏代谢，肾脏排出； 可通过胎盘，进入胎儿体内。 药理作用中枢神经系统镇痛和镇静作用 不影响其它感覚、与中枢阿片受体结合 对所有的疼痛有效。 消除精神紧张、焦虑、烦躁及恐惧。 抑制呼吸作用 抑制延脑呼吸中枢的阿片受体。降低呼吸 中枢对二氧化碳的敏感性，治疗量吗啡即 可抑制呼吸。缩瞳作用 兴奋动眼神经 (副交感神经)缩瞳核所致。 镇咳作用 作用于延脑孤束核的阿片受体,抑制咳嗽 中枢,产生强大的镇咳作用。催吐作用 兴奋延脑催吐化学感受区,引起恶心,呕吐欣快感 出现欣快感和陶醉感。环状肌（瞳孔括约肌，胆碱能神经支配）辐射肌（瞳孔

6、开大肌，去甲肾上腺素能神经支配）吗啡-缩瞳作用(I)瞳孔括约肌M受体激动括约肌收缩瞳孔缩小。瞳孔扩大肌受体激动 扩大肌收缩瞳孔扩大。吗啡-缩瞳作用(II） 药理作用 兴奋平滑肌 提高胃肠道平滑肌的张力、蠕动减弱、 引起便秘，有止泻作用。 收缩胆道括约肌,引起胆绞痛。 增加子宫张力，禁用分娩止痛。 増加膀胱括约肌张力、引起排尿困难。 心血管系统 促进组胺释放,使外周血管舒张,引起 直立性低血压。体内CO2潴留,引起脑血 管舒张，颅内压升高。 免疫系统 导致免疫功能低下，易患传染性疾病。 胃肠道胆 道其他 临床应用1 镇痛 易成瘾，仅用于其它镇痛药无效的严重创伤、烧伤、恶性肿瘤等引起的剧痛。血压正

7、常的心绞痛也可使用。2 心源性哮喘 这种病是由于左心衰竭造成的急性肺水肿引起的呼吸困难。3 止泻 阿片酊或樟脑酊用于消耗性腹泻，可减轻症状。禁忌症禁用于诊断未明确的急腹痛、分娩止痛、支气管哮喘、肺心病患者、颅脑损伤致颅内压增高、肝功能减退及新生儿等。吗啡抑制呼吸中枢，并能降低呼吸中枢对二氧化氮的敏感性，从而减弱了过度的反射性呼吸兴奋，使喘息得以缓解。扩张外周血管，降低外周阻力，减少回心血量，减轻心脏负担，降低动脉压，静脉压，减轻肺水肿。镇静作用有助于消除病人的焦虑，恐惧情绪，间接减轻心脏负担。吗啡治疗心源性哮喘作用机理（1）抑制呼吸（2）抑制咳嗽反射（3）释放组胺而致支气管收缩吗啡禁用于支气管

8、哮喘及肺心病患者。 不良反应1 副作用 治疗量就出现眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡等。新生儿、婴儿易产生呼吸抑制。2 成瘾性 成瘾后一旦停药，即产生戒断症状。 3 急性中毒 吗啡用量过大可致急性中毒，表现为昏迷，呼吸深度抑制，瞳孔极度缩小。还引起血压下降；重者可因呼吸麻痹而死亡。抢救 人工呼吸 给氧及静脉注射纳洛酮，也可用中枢兴奋药尼可刹米对抗呼吸抑制。252627药物依赖性（成瘾）：药物依赖是药物与机体相互作用所形成的一种精神状态和躯体状态持续地或定期地强迫性用药是药物依赖主要的行为表现强迫性用药（属于非医疗目的）仅仅在于体验药物的精神效应，或避免戒断后所表现得不快感药物依赖的形成不

9、一定伴发药物耐受28依赖性药物的药理学特点（I）1强化作用 (Reinforcement) 2. 耐受性 (Tolerance) 3. 药物敏化 (Drug sensitization) 4. 躯体依赖性 (Physical dependence) 29强化作用（reinforcement)药物驱使用药者反复用药的潜能令使用者趋向于滥用在动物中可进行测量： 杆给药的静脉注射系统 以大鼠模拟人类与中枢神经递质水平的增高相关联 如：伏核中的多巴胺水平 3031操作性自身饮酒实验32耐 受 和 敏 化反复应用某种药物后，机体对药物的反应减弱或增强 33耐 受先天性获得性 药代动力学或药物处置： 分布

10、与代谢：浓度降低 药效动力学 受体密度或结合能力：反应降低 后天学习或行为 巴甫洛夫暗示（在新异环境中的耐 受程度降低） 34躯 体 依 赖 反复的药物滥用导致机体的稳态机制重新调整，并对药物产生适应（耐受）。35戒 断 综 合 征戒断综合征是躯体依赖的唯一证据产生原因： 撤除依赖性药物 因重新适应造成的中枢神经系统的过 度敏感与药物的药理学特性有关与药效相反 瞳孔缩小对应于瞳孔散大 心动过缓对应于心动过速 36依赖性药物的药理学特点（II）5. 精神/心理依赖性 (Psychic/psychological dependence) 激动感（Rush） 舒适感（High, well-being

11、） 超脱感（Nod, being out of it） 稳态感 (Straight)6. 药物渴求 (Drug craving) 一种持久的，强烈的，甚至难以克制的对精神活性 物质的需求欲望（a strong desire) 2）可待因 codeine(甲基吗啡)1 在体内脱甲基转变成吗啡而发挥止痛作用，为吗啡的1/10，用于中等程度的疼痛。2 镇咳作用为吗啡的1/4，主要作为中枢性止咳剂。3 不良反应较吗啡轻。二阿片受体部分激动药丁丙诺菲 (buprenorphine)是蒂巴因的半合成衍生物，为阿片受体部分激动剂。对m阿片受体有激动作用，对k受体有拮抗作用。起效慢，作用持续时间68小时。临床

12、用于癌症、手术后、烧伤后和心肌梗死后疼痛等。亦能产生耐受性与成瘾性。戒断症状较吗啡轻。 第二节 人工合成镇痛药1）哌替啶 (pethidine) (度冷丁) 药动学主要在肝脏代谢为去甲哌替啶等，去甲哌替啶具有中枢兴奋作用，表现为震颤，抽搐，甚至惊厥，有蓄积性。药理作用 1 中枢神经系统和心血管系统1)镇痛作用弱于吗啡。2)镇静、抑制呼吸、欣快和扩血管作用与吗啡相当。2 兴奋平滑肌 对胃肠平滑肌和括约肌的兴奋作用较吗啡弱。苯基哌啶衍生物 临床应用 1 镇痛 可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等。2 治疗心源性哮喘，可用来代替吗啡。 3 麻醉前给药 发挥镇静、镇痛

13、、麻醉作用。4 人工冬眠 与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂 主要不良反应1 可引起眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及因直立性低血压而致晕厥。2 大剂量可引起昏迷及呼吸抑制，偶见震颤、肌肉痉挛，甚至惊厥。久用可以成瘾。 2)美沙酮 (methadone)药用其消旋体，m受体激动药。口服易吸收，药物血浆结合率为90%，反复给药有组织蓄积作用。药理作用和吗啡相似。镇痛作用和吗啡相当，并可产生呼吸抑制、缩瞳、镇静等作用。与吗啡比较，具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点，主要用于创伤、手术后或晚期癌症等引起的剧痛，因为耐受性与成瘾性发生缓慢，停药后戒断症状轻，常用于治疗海洛因依赖脱毒和替代

14、维持治疗(戒毒)。不良反应为恶心、呕吐、出汗、眩晕、便秘和体位性低血压等。 3）芬太尼 ( fentanyl)和哌替啶结构类似，镇痛效力是吗啡的80倍。起效快，持续时间短。对呼吸抑制作用轻，成瘾性小。其注射液常用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。用于各种剧痛和小手术，和氟哌利多组成制剂，进行神经安定镇痛。临床上也用芬太尼透皮贴剂治疗癌症及其他中度到重度慢性疼痛。过量产生呼吸抑制，停药，静脉注射纳洛酮解救，不宜与单胺氧化酶抑制药合用。以防止其加重阿片样作用。禁忌症类似于吗啡。苯基哌啶衍生物 4）喷他佐辛( pentazocine)阿片受体部分激动剂，激动k受体，轻度阻断m受体。镇痛弱于吗啡，呼吸抑制

15、作用不随剂量增加而加重，大剂量可引起血压升高，心律加快。也可引起焦虑、噩梦、幻觉等精神症状。成瘾性小。主要用于轻至中度疼痛的短时间止痛治疗。各种手术麻醉的镇痛，可用于麻醉诱导、术中麻醉、术后镇痛等。因能增加心脏负荷，故不适用于心肌梗死病人的止痛。为苯并吗啡烷类衍生物 5）曲马多( tramadol)药用消旋体，曲马多主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体，无致平滑肌痉挛作用，在推荐剂量下,不会产生呼吸抑制作用，耐药性和依赖性很低。用于中度至重度疼痛。第三节 阿片受体阻断药纳洛酮 (naloxone)化学结构与吗啡相似，对m, d, k受体均具有阻断作用。为阿片受体完全阻断剂，能竞争性对抗

16、吗啡类药物的作用。一次注射0.4-0.8 mg，能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制，颅内压升高、胃肠道痉挛等。纳洛酮主要用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，可使昏迷者迅速复苏。对急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中及脑外伤有效。 癌症三阶梯疗法原则定时应用足够剂量有效止痛(一)轻度疼痛 解热镇痛药 阿司匹林, 吲哚美辛,对乙酰氨基酚, 布洛芬(二)中度疼痛 可待因, 强痛定, 曲马多,或解热镇痛药 +可待因(三)剧烈疼痛 吗啡, 哌替啶, 美沙酮等戒毒 1 脱毒-低毒药代替 2 康复 3 防止复吸 麻醉性镇痛药依赖性防范(一)长期使用不突然停药，采用剂量递减方法。(二)避免静脉注射，因此，凡易使血药浓度突然