内科学进展1advance of treatment in dlbcl细胞淋巴瘤治疗

1、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展浙江大学附属邵逸夫医院黄金文概况：缪XX，男性，52岁。主诉：活动后胸闷气急8月，加重2周。现病史：8月前，爬4层楼梯出现胸闷气急心悸，脸色苍白，休息后即可缓解。1月前因反复胸闷黑曚入住某院，期间出现三次胸闷气促、出汗乏力，意识模糊，无发作前驱症状。发病时BP 65-70/34-40mmHg，HR 50/min，考虑“血管迷走性晕厥”，予以起搏器植入。半月前因胸闷气促等症状再次就诊，心超示“大量心包积液，经穿刺，引出800ml淡红色混浊液体，胸水常规及生化：WBC 1020/ul，RBC 2000/ul，ADA 66.2IU/L；血总蛋白37.1g/l，LDH 153

2、4IU/L。 自病以来，胃纳睡眠较差，体重减轻9公斤。病例 T 37度；P 65次/分；R 17次/分；Bp 131/97 mmHg 神清，口唇无紫绀，全身浅表淋巴结未触及肿大，颈部增粗，颈静脉未见明显充盈，胸廓无畸形，心前区无膨隆，两肺呼吸音减低，心界左大，心律齐，收缩期可闻及粗糙心包摩擦音。腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双手背部凹陷性水肿。双侧Babinski征阴性。体检胸部平片胸部CT病理诊断非霍奇金氏淋巴瘤（心包穿刺） 弥漫大B细胞淋巴瘤 IHC：LCA +，CD20 +，CD3 - ，CD10 -， bcl-6 +， MUM1 + ，Ki67 90% + 临床诊

3、断非霍奇金淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤, B期，aaIPI 3分 （non-GCB，non Germinal center B cell like） 上腔静脉压迫综合症起搏器植入术后Ann Arbor staging classification for Hodgkins and NHL 治 疗化疗及评估Pre-ChemoESHAP 1st 09-4-1529*23ESHAP 2nd 09-5-7Neuropenic Fibrile17*1812*7ESHAP 3th 09-6-10Cr 2.1mg/dl，Ccr 37.3ml/min21*1424*18R-CHOP25*2030*22Pre R

4、-CHOPPost R-CHOP 09-7-14白细胞分化图淋巴瘤细胞起源非霍奇金淋巴瘤亚型分布Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project Blood 1997WHO分类一览表（2008）DLBCL的预后因素利妥昔单抗使用后的IPIOS According to Gene-Expression ProfilesN Engl J Med, Vol. 346, No. 25.June 20, 2002Hans Decision Tree for DLBCLa GCB casea non-GCB caseHans CP., et al.Blood. 20

5、04 Jan 1;103(1):275-82DLBCL高危因素淋巴瘤治疗历史回顾Hans et al. Blood 2004; 103: 275-282 CHOP * 有效率尚可 * 结果易于复制 * 长期生存欠佳 * 需要改进-MACOP-BACVBP优于CHOP方案？ACVBP vs CHOP-21高危患者的自体干细胞移植LNH87-2 PROTOCOL侵袭性局灶NHL的治疗选择Miller et al., NEJM, 1998 ; 339 : 21-26侵袭性局灶NHL的治疗选择（SWOG8736）Miller TP, et al., ASH, 2002大包块淋巴瘤的治疗选择Bonnet

6、 et al, J Clin Oncol 26:787-792 2007LNH 93-4: IPI=0, 60 80 yr.LNH 98.5：利妥昔单抗（Rituximab）Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002; 346:235.LNH 98.5: 疗效分析Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002; 346:235.LNH-98.5：10年EFS/OS分析Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster R-CHOP vs CHOP，10年OS提高 了5% R-CHOP vs CHOP，CR患者的10年 D

7、FS 提高了49%MInT:年轻患者的R-CHOP疗效Michael Pfreuddschuh at al. . Vol7 May 2006预后良好的弥漫大B细胞淋巴瘤年轻患者经美罗华联合CHOP样方案或单独CHOP样方案治疗后的比较研究（MInT）化疗疗效对FFS / OS的影响Cunningham et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):435s (abstract 8506).如何改进aaIPI23 DLBCL年轻患者的生存?in the rituximab eraaaIPI 23患者的自体干细胞移植研究Goals: increase the CR rat

8、e decrease the relapse rateR-ACVBP/ASCT vs ACVBP-r/ASCTR-ACVBP /ASCT改善了IPI2-3患者的生存期 R-ACVBP诱导缓解后ASCT方案优于ACVBP/ASCT或美罗华维持方案Gisselbrecht C, et al. ASH 2008R-ACVBP诱导缓解后ASCT方案ACVBP/ASCT或美罗华维持方案R-CHOP21被推荐为治疗DLBCL标准方案新靶点的发现BCL-6在DLBCL亚型中的表达 DA-EPOCH疗效分析NF-B target genes expression in DLBCLDavis et al. J

9、Exp Med 20014242ABC 细胞株的生长和存活依赖NF-kB 通路IKK Inhibition (mM)Cell Number(% of control)025507510001.63.16.312.52550ABC DLBCLOCI-Ly3OCI-Ly10GCB DLBCLOCI-Ly7OCI-LY19SUDHL-6- NF- B 和 IKK 激酶 是ABC DLBCL的活性成分 ； 但不是 GCB DLBCL 细胞株的活性成分- 抑制 NF- B 途径导致 ABC生长的抑制，Dunleavy and Wilson Bortezomib/EPOCH Phase II TrailI

10、brutinib: A first in class inhibitor of BTKIbrutinib疗效分析Hans分型的意义？Lenz et al., NEJM 359: 2313-23 (2008)R-CHOP between ABC and GCB Lenalidomide in R/ R in Non-GCB likeCancer November 15, 2011Forty patients with relapsed/refractoryDLBCL were includedR-CHOP VS R2-CHOP疗效分析CD5-positive diffuse large B-ce

11、ll lymphomaBLOOD, 1 FEBRUARY 2002 VOLUME 99, NUMBER 3Annals of Oncology 22: 16011607, 2011CNS relapse in CD5-positive DLBCL patients.Annals of Oncology 22: 16011607, 2011PET 在个体化治疗中的价值探讨两疗程后PET评估或有助于患者的个体化分层治疗，预后不良患者通常PET +。Haioun C, et al. Blood 2005.将带有抗半抗原TNP抗体的基因转入T细胞受体可变区，杀伤表达TNP的细胞，同时在应答过程中分泌I

12、L-2。绕开MHC限制性让T细胞具备类似抗体识别抗原的能力。Chimeric Antigen Receptor T cell therapy嵌合抗原受体单链可变区（scFv）：识别并结合肿瘤特异性抗原铰链区（hinge）：促进CAR与肿瘤抗原结合跨膜区：固定CAR胞内区：提供转导信号活化T细胞Chimeric Antigen Receptor 示意图CAR的结构不断优化能够识别靶抗原激活T细胞双重活化持续增殖释放细胞因子活化增殖分泌细胞因子细胞毒作用更强双特异性自杀基因Chimeric Antigen Receptor 发展演示图CD19可用于CAR T治疗的淋巴瘤抗原 CAR T 生产及治疗过程示意图Emily Whitehead 5岁急性前B淋巴细胞白血病CR 16个月后复发，进入CR2准备移植，移植前2月再次复发宾大（宾夕法尼亚大学）的Carl H June教授团队J Clin Oncol 33:540-549. 9例-DLBCL（30-64岁）1例治疗后死亡，1例失访，4例CR，2例PRCR持续9-22个月4例-CLL（48-68岁）3例CR（持续14-23个月），1例PR（4个月）CLL 23%-50% CRNHL 47%-100% CRCAR T治疗复发DLBCL及惰性淋巴瘤DLBCL的明天CAR T可使用的肿瘤抗原B