衰老动物模型的建立及评估

1、衰老动物模型的建立及评估1衰老学说与衰老动物模型的造模机制1.1自由基氧化应激学说该学说于上世纪50年代由Harman首次提出。该学说提出，在人体 代谢过程中会产生不稳定的自由基，当机体年龄增加时，自由基产生增多， 清除能力下降，造成自由基在机体过量堆积。过量的自由基对细胞和结缔 组织产生有害攻击，导致细胞损伤、组织器官功能紊乱，从而引起衰老1。1.2线粒体DNA损伤学说Miquel于1980年提出该学说，认为DNA损伤是细胞衰老与损伤的 基础2。DNA由于本身结构特点，易被自由基等多种有害物质的袭击，致 使其产生突变，从而引起衰老和相关的机体功 能减退。1.3内分泌功能减退学说神经内分泌系统

2、在维持机体正常功能中有着重要的作用。该学说认为，随着机体年龄增长，内分泌系统地分泌、调节功能出现紊乱，机 体靶器官对于内分泌物质的反应性发生改变，从而产生生理机能的紊乱3。1.4免疫功能退化学说正常机体的免疫功能，能够识别异体抗原，而对自身的细胞、组织 和器官不产生反应。当机体的年龄逐渐增加，机体免疫功能逐渐下降， 无法有效的清楚外源性抗原或内源性异常抗原如突变的肿瘤细胞。该学说认为，糖基化造成的蛋白质交联损伤能够造成结构蛋白的硬化和多种功能酶的功能下降，引起机体代谢水平降低、DNA损伤加剧、内 环境稳态破坏等老化过程，是衰老发生中的重要原 因。2自发性衰老动物模型2.1自然衰老动物模型自然衰

3、老动物模型在生理变化上与人类的自然衰老过程最为相近。目 前该模型以哺乳动物为主，最常使用的是大鼠与小鼠，因其价格低廉、寿 命短且饲养成本低。常用的衰老模型动物年龄为：大鼠衰老早期21-26月 龄，衰老晚期30-32月龄；小鼠12-24月龄3。该模型在应用中面临的 主要问题是饲养时间长和价格昂贵，且难以保证动物批次相同，影响实验 可靠性。2.2 快速老化小鼠(sensecence accelerated mouse，SAM)模型 该小鼠衰老模型由日本东京大学研究人员经过20多年培育成功的近 交系小鼠群，该种小鼠寿命较短，约为1年左右。该模型目前有12个亚 系，每个亚系有特定的病理表现型，其中许多

4、与人类衰老具有相似的病理 特征。如随着年龄的增长，快速衰老小鼠P系1代(SAMP1特征表现为 免疫功能低下，SAMP2明市部病理改变为主，SAMP特征病理改变为变性骨关节疾病，SAMP6表现 为骨质疏松和主动脉形态结构异常，SAMP8在衰老过程中伴有学习记忆能力下降，是研究老年性痴呆等疾病的理想模型，SAMP特征 表现为白内障，SAMP10在衰老的同时伴有脑萎缩相关的学习记忆和情感障碍，SAMP1的老化过程更为迅速，伴有b -淀粉样蛋白沉积和肾萎缩。2.3小型鱼类衰老模型近年来，国内外研究人员通过研究一些小型鱼 类的老年学特征，构建了小型鱼类衰老模型。目前已经建立的品种包括孔雀鱼、斑马鱼 和？

5、鱼。该模型最大的缺点在于鱼类与人类的身体构造和遗传学有一定差 距，无法很好地模拟人类衰老相关疾病，也因此主要用于探索衰老机制。2.4果蝇衰老模型果蝇由于饲养成本低、繁殖快，现在作为衰老模型被广泛用于衰老 遗传学和衰老机制的研究。2.5其他自发性衰老模型除了上述动物，犬类、灵长类、线虫等多种 动物也被用于制造自发性衰老模型。其中灵长类动物由于在遗传学上与人类最为相近，用 其建造的模型最能全面反映人类衰老的机制和病理变化。但其应用也因成 本过高、伦理问题等受到限制。3诱发性衰老动物模型3.1 D-半乳糖诱发亚急性衰老模型在一定时间内，连续给动物注射大剂量的D-半乳糖，使动物体内的D-半乳糖浓度增高

6、。但目前对于造模使用的D-半乳糖剂量、注射时间及衰老发生的判断尚无统一标准，一定程度上影响了其应 用。臭氧是一种强氧化剂，进入体内后产生自由基，使细胞膜上的不饱 和脂肪酸发生脂质过氧化作用，通过自由基损伤机制诱发衰老。臭氧致衰 老的动物在行为学、形态学以及DNA损伤表现方面与自然衰老模型动物 相似。丫射线辐射诱发衰老模型该模型使用大鼠，辐射的吸收剂量为3Gy较为合适，辐射面积为25X 25cm2辐射源距动物高度为80cm,每次辐照时间为4分钟53秒，连续辐 照5天能够快速有效地建立衰老动物模型。但由于需要放射性射线，对设 备及环境要求高。B -淀粉样蛋白诱发衰老模型B -淀粉样蛋白是老年性痴呆

7、患者大脑中出现的特征性蛋白，并且与AD的病理形成过程模切相关。B -淀粉样蛋白注射动物，能够 引起在动物脑部的聚集与沉淀，引起小胶质细胞的炎性反应，并产生神经 毒性作用。3.5氯化铝诱发急性衰老模型铝是公认的损伤大脑、能引起老年性 痴呆的重要因素之一。将氯化铝注射入大脑后，能够使神经元纤维形成异常的T形结构，相互纠 缠；并促进脑细胞产生淀粉样前体蛋白而形成老年斑。因此，该模型是目 前公认的老年性痴呆的病理模型。4转基因衰老动物模型随着人类基因工程技术的不断进步，对基因在衰老与疾病中作用的 了解不断深入，转基因技术也被用到了衰老动物模型制造中。APP专基因小鼠因携带了不同编码淀粉前体蛋白的突变基因，并在小鼠大脑中表达， 可用于研究老年性痴呆和淀粉样蛋白沉积的病理变化。CRH基因敲除小鼠 的前皮质甾酮基因序列被全部删除，在饮食限制下，血浆皮质甾酮的水平 无法增加，可用于研究衰老过程中糖皮质激素的作用。随着越来越多的基 因被发现在衰老或衰老相关疾病中产生重要作用，多种专基因动物均可作 为衰老动物模型。综上所述，衰老动物模型种类虽然众多，但各自有自己的特点和不 足，并且尚没有一种衰老动物模