实习的安徽中医药设计

1、中（设计二取代吡啶的研姓名药项目组药中（设计二取代吡啶的研姓名药项目组药指导老师职实称：新药开中20166中本人按（设计）进度计划积极开展实验、实践活动实事求是地做好实实所呈交中本人按（设计）进度计划积极开展实验、实践活动实事求是地做好实实所呈交（设计是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我知，除文中特别加以参考文献资料外（设计）中有数据均为自己研究成果，不包含其他人已或撰写过的研成果。与我一同工对做的工作已中作了确说明并表示谢意（设计）作者签名（设计）指导教师签名日期目录中1目录中1仪. 3.2实验步骤及结讨结致综中要目的：二取代吡的。方法：以一系列带有二取代吡砌中要目的：二

2、取代吡的。方法：以一系列带有二取代吡砌目标化合物。结果和结论：设完1H-NMR、LCMS：二取代吡啶类衍生物；小分子化合物库；虚拟筛选；Objective:Thesynthesisermediatewithdi-substitutedpyridine.Methods:Objective:Thesynthesisermediatewithdi-substitutedpyridine.Methods:compound was prepared from the derivative of a series of building blocks with di-pyridine after furt

3、her optimization of drug likeness with the help of auxiliary drug computer.Results: Wedesigned and compounded ermediate di-substituted pyridine, based on which we finished the design of small molecule compound libraries. Whats more, the former has been confirmed by 1H-NMR and latter by Key words: Th

4、e derivative of a series of building blocks with di-pyridineSmall lirariesirual r前技术，从商业化的国产/1 研究背作为企业最重要的活动之一,1，2。据有关数据显示：20112015年药品整体收入增长速度基本维持在 2011 20%，2012 30%顶峰，2015 10%3。 前技术，从商业化的国产/1 研究背作为企业最重要的活动之一,1，2。据有关数据显示：20112015年药品整体收入增长速度基本维持在 2011 20%，2012 30%顶峰，2015 10%3。 ，是，要达到一定级别，即可用于药品生产4。中陆

5、已成为仅次的全球第二 上年复合增长率达 21.76%。，伴随着组合化学的长足发展5,研究者们能够在短时间大量分子化合物,组新技术 ,陆已成为仅次的全球第二 上年复合增长率达 21.76%。，伴随着组合化学的长足发展5,研究者们能够在短时间大量分子化合物,组新技术 ,药物设计的介入,1年,8.5亿人和和( 简称吡啶类化合物)和方面，吡啶碱类化合物可用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂和除螨剂等，而方面也取得了显著的成效8。进入21世的需求量不断增加，有数据显示：到年底，世界吡啶化合物产能大约有20万t/a，预计到2015年，产能将达到24万t/a目前，世界上吡啶化合物生产企业有10限公司是世界上最大的2家

6、吡啶生产商9。吡啶作平滑肌，扩张冠状动脉,主的需求量不断增加，有数据显示：到年底，世界吡啶化合物产能大约有20万t/a，预计到2015年，产能将达到24万t/a目前，世界上吡啶化合物生产企业有10限公司是世界上最大的2家吡啶生产商9。吡啶作平滑肌，扩张冠状动脉,主实验材原料与试）Pd/C（10%负载在活性碳上）无水化处理薄层层析（TLC）采用硅胶 GF254（青岛海洋化，批号柱层层析硅胶（）2.2仪)温度控制仪)司乐仪器有限公薄层层析（TLC）采用硅胶 GF254（青岛海洋化，批号柱层层析硅胶（）2.2仪)温度控制仪)司乐仪器有限公)仪()华仪器厂 目标物实为路线设5-苄氧基-1H-1图 Na

7、H拔氢上碘甲烷引入甲基官能团，然后通过Pd/CH2 苄基，再通过Mitsunobu 2-4- 3.2苄基，再通过Mitsunobu 2-4- 3.2 实验步骤及结5-苄氧基-1-甲基吲哚2图 在一干燥圆底烧瓶中加入（化合物1）5-苄氧基-1H-吲哚(10.00g, 44.79mmol, )其Rf=0.7，在反应体系中加入300 ml水进行淬灭， 产生的悬浮液用乙酸乙酯 (300ml*2)和水(200ml*2萃取，用饱和盐水(200ml*2)饱和。合并有机相用无水 1（化合物25-苄氧基-1-(8.90g,37.51mmol,产率83.74%)1-甲基吲哚-5-醇3图1-甲基吲哚-5-醇3在一个

8、圆底烧瓶里加入（化合物2）5-苄氧基-1-甲基吲哚(8.90g, 1.00eq)溶解于500ml乙酸乙酯中，再加入1g Pd/C,在40psi下通入氢气并加热40应48小时。用TLC(PE:EA=4:1, 在一个圆底烧瓶里加入（化合物2）5-苄氧基-1-甲基吲哚(8.90g, 1.00eq)溶解于500ml乙酸乙酯中，再加入1g Pd/C,在40psi下通入氢气并加热40应48小时。用TLC(PE:EA=4:1, Rf=0.4)检测，化合物2固体（化合物3）1-甲基吲哚-5-醇（5.30g, 36.01mmol, 产率96.01%1-甲基 - 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-

9、3-羧酸甲酯5图甲基 - 在一个100ml干燥圆底烧瓶加入1-甲基吲哚-5-.,.,.qP(4.28g,16.31mmol,1.20eq)溶解于50ml甲苯，然后将DBAD(4.01g, 31.28eq)溶解于50ml甲苯并在0缓慢加入，将反应60搅拌18TLC(PE:EA=4:1, Rf=0.6)检测，反应物1甲基 - （6.00g2- 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-3-羧（化合物图- 基）吡啶-3-羧酸甲酯5（6.00g, 16.42mmol, 1.00eq）溶解于20ml甲醇，20ml20mlTHF，然后再加入LiOH.H2O(6.89g,164.20mmol,10.

10、00eq)，在80搅拌520mlTHF，然后再加入LiOH.H2O(6.89g,164.20mmol,10.00eq)，在80搅拌5LC-MS物化合物6) 2- 4-（1甲基吲哚-5基） 氧基-1哌啶基吡啶-3羧酸6(3.80g, 10.47mmol, 产率85.3%, 纯度96.838%)。3.2.5 库化合物7图在一个10ml拇指管中加入2- 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-3-羧3.2.6 库化合物设计的分144.1 关于化条件4.1.1 反应温度对反应的影参照文献1144.1 关于化条件4.1.1 反应温度对反应的影参照文献115-苄氧基-1H-NaH 为例，在不同温

11、度下进行反应，并在各组实验中用TLC 3：3 08643 的收率有较大影响。4050TLC18 h8 h,254.1.2 溶剂对反应的考虑到DMFDMF643 的收率有较大影响。4050TLC18 h8 h,254.1.2 溶剂对反应的考虑到DMFDMF4.2关于目条件4.2.1 反应条件对收率的影采用了NaOH 、KOH 、LiOH水解，根据文献12经验，发现采用LiOH4.3 实验路线设计甲烷甲基化。第二步反应中，为脱去氧上苄基，根据文献14Pd/CH2脱去 采用LiOH5 结本实验研究了以5-苄氧基-1H-吲哚为原料，通过脱氢，脱苄，mitsunobu2- 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧

12、基-1-哌啶基吡啶-3-深入的类药性优化。此外，目标化合物均经LCMS和1H-NMR等方法进行确证2罗红梅.我国制药企业新产品开发策略研究D.学. 中产业发展概况及其趋势研究.经济研究参考，2014 ，4DoylePM.J Chem Technol 5Grabley S,Thiericke R.Adv Biochem Eng ,药发现J.生命科学,2005.4.17(2).130-张进,肖国民.含氮杂环化合物研究进展J.石油化工研究现状及发展前景石油工工业生产总值今年有望达一万吨N.科技日报技术研发进展R品.2015.32罗红梅.我国制药企业新产品开发策略研究D.学. 中产业发展概况及其趋势研

13、究.经济研究参考，2014 ，4DoylePM.J Chem Technol 5Grabley S,Thiericke R.Adv Biochem Eng ,药发现J.生命科学,2005.4.17(2).130-张进,肖国民.含氮杂环化合物研究进展J.石油化工研究现状及发展前景石油工工业生产总值今年有望达一万吨N.科技日报技术研发进展R品.2015.3otFrnoihntegrlehyhristion n.，尤启东，mitsunobu反应及其在药物化学中的应用J.致谢本和疑惑，直至进行指导致谢本和疑惑，直至进行指导摘要;生产2。当前，精细化工已成而行业作为精细化工行业中的一个分支，经过30为精

14、细化工领域中重要的行业，已成为近10在、摘要;生产2。当前，精细化工已成而行业作为精细化工行业中的一个分支，经过30为精细化工领域中重要的行业，已成为近10在、等生产中发挥着重要作用3极大，截止到2015年，世界吡啶类化合物产能大约24万t/a化为最大的世界生产商4学1 吡啶类化合物吡啶结构与苯环结构十分相似，吡啶分子中的5个碳原子和1SP2杂化轨道形成，组成六元平面环状结构。碳原子的P轨道和氮原子的P极大，截止到2015年，世界吡啶类化合物产能大约24万t/a化为最大的世界生产商4学1 吡啶类化合物吡啶结构与苯环结构十分相似，吡啶分子中的5个碳原子和1SP2杂化轨道形成，组成六元平面环状结构

15、。碳原子的P轨道和氮原子的P轨道互占据另外一个SP2杂化轨道，不参与环的共轭体系，以孤电子对形式存在。吡啶构如图图1 研究进1.1简单吡啶的和、A等；2-维生素B和吡, 1.2工业催法物也随着工艺条件、催化剂, 1.2工业催法物也随着工艺条件、催化剂的不同而不同71.2.1 乙醛和氨为原在常压下，温度控制在35 050 ，以SiO2和AlO3等为催化剂,乙醛与氨行气相脱水、脱氢和环合的催化反应, 吡啶。反应过程如下图图1.2.2和氨为原路线通常采用氮气高温加热到400-500 ，通过加入催化剂，将(4 0 % 水溶 液 )和氨预热至120 -15 0 后引人反应器 ,醛图3 吡啶和3-在在作为杀鼠剂有灭鼠胺、灭鼠腈2.1.3 2.1.4 2.2 类3 业技术在在作为杀鼠剂有灭鼠胺、灭鼠腈2.1.3 2.1.4 2.2 类3 业技术中产业创新系统研究D产业创新系统研究D1 目标化合物谱1 目标化合物谱5-苄氧基-1-甲基吲哚谱图5-苄氧基-1-甲基吲哚1H-NMR图1-甲基吲哚-5-醇谱图1-甲基吲图1-甲基吲哚-5-醇 1H-NMR 图1-甲基-4-(1-甲基吲哚-5-基)氧基-1-哌啶基吡啶-3-羧酸甲酯谱31-4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-3-1H-NMR2-4-(1-甲基吲哚-5-基)氧基-1-哌啶基吡啶-3