Meta分析及其森林图的解析

1、46Mt饴-分析及其森林图的解析刘建平北京中医药大学循证医学中心，100029Mete-分析简介一定量综合证据的科学和技术应用一种设计方案对(以往)研究进行严格评价并对研究的结果采用统计学方法进行合并的科学研究过程提供汇总的治疗效应的定量综合(通常以总效应和可信区间来表示结果)越来越多地用于解释结果间差异的原因，产生作用的假设指导未来的研究Meta-分析的定义：定量的系统评价又称为meta-分析，是采用统计学方法对两个或以上的研究资料进行综合的过程，用于治疗试验、诊断性试验和流行病学研究资料的系统综合。Meta-分析与系统评价/系统综述的异同：前者采用统计学方法对多组数据进行定最合并，而后者可

2、以用定量的方法，也可以用定性的方法Meta-分析的临床应用：干预措施的评价估计预防、治疗、康复的效果和风险诊断性试验-提供更为可靠的诊断性试验精确性计算(HewitsonP,etal.Screeningforcolorectalcancerusingthefaecaloccultbloodtest,Hemoccult.CochraneDatabaseSystRev2007；24(1)：CD001216)流行病学提供更为可靠的病因/危险因素的估计资料定量综合的目的：-不同的研究结果是否相似？-根据结果的相似程度，最佳的综合效应是多少？-效应值的精确性和可靠性有多高？-如果结果不相似，能否解释其差

3、异？Meta-分析的效应指标计数资料，常用的效应测量指标为：-危险比率(riskratio,RR),又称为相对危险度(relativerisk,RR)-比值比(odds皿io,OR)-危险差(riskdifference,RD)前两个为相对效应指标，即试验治疗与对照治疗比较何者为优；后一指标为绝对效应。危险度(risk)危险度24人沿一斜坡滑雪，6人滑倒，则滑倒的危险度为=6人滑倒/24人=1/4=0.25比值24人沿一斜坡滑雪，6人滑倒，则滑倒的比值为=6人滑倒/18人未滑倒=6/18=1/3=0.33融_发生某一事件的人数未发生某事件的人数计数资料效应指标的计算效应测址：二分资料即计数资料

4、的标准化结局测曲比值比(oddsratio,OR)危险比率或相对危险度(relativerisk,RR)危险差(riskdifferencetRD)=ARR相对危险度减低(relativeriakreductionRRR)绝对危险度减低(absoluteriskreduction,ARR)需要治疔的病例数(numberneededtotreat,NNT)答案妊娠诱发高血压的危险比为：2/644?630.49妊娠诱发高血压的比值比为:需要治疗的人数(numberneededtotreatfNNT)即为了挽救一个病人免于发生严重的临床事件，需要治疗具有发生此类危险性患者的总人数。计算公式=1/AR

5、R=NNTARR(absoluteriskreduction)绝对危险度降低二对照组事件率-试验组事件率RRR(relativeriskreduction)相对危险度降低二也鯉樂藹芻整聲蓟Meta-分析对来自多个单一研究的资料进行合并的统计学方法Meta-分析针对每一结局使用一定的效应测量对毎一个研究进行概括比值比Oddsratio相对危险度RelativeRisk均数差Meandifference95%可信区间的计算：表明每一估计值的梢确程度来自于类似的研究结果能够进行合并(汇总poolinganalysis)更精确地测屋效应值比值比OR相对危险度RelativeRisk权重的均数差Weig

6、htedMeandifference(WMD)什么情况下使用：每一试验中以标准方式对连续变量进行测量时使用如mmHg临床医生容易理解均数差的计算MeanDifference,权重加权）Weight在meta-分析中，简单地进行效应值的均数计算会造成误导每一个研究被赋予一定的权重大样本研究由于效应估计值更为精确（更可靠），在汇总分析中具有较大的权重小样本研究由于估计值不够精确（欠可靠），赋予的权重较小标准化的均数差SatndardisedMeandifference（SMD）什么情况下使用：每一试验中以不同的测童单位对同一结局指标进行测虽时使用如头痛的严重程度，采用不同量表抑郁程度的测量：020

7、,0100以均值和标准差表示（meanvalue）（standarddeviation,SD）汇总的结果不标注单位不可能进行直接比较可信区间（CI）概念：精确度使用效应测量来估计两组间效应值的差异以单一的点估计值表示.如OR=0.736从统计学看，这种效应差异可能产生于机遇的作用如何确保这种差异是由于治疗效应的作用而不是机遇的作用？测量的指标为可信区间可信区间（C1）一项研究提供效应大小的估计值如果同一项研究重复多次，得到的结果可能每次都不会完全相同多项研究则提供效应大小的分布可信区间是指真实的測量值所分布的范围95%可信区间95%C1对每一项研究的估计：对测址值的分布范围，人们有95%的信心

8、认为样本测量真值是在此区间之内95%CI对汇总的估计值：对测量值的分布范围，人们有95%的信心认为人群测量的真值是在此区间之内精确度Precision如果可信区间较窄，说明估计的效应值较精确如果可信区间较宽，说明估计值精确度较差什么情况下不使用meu-分析？缺乏相关的和可靠的资料切记：进行分析的目的是对最佳证据的概括误导的资料比缺乏资料更糟糕缺乏合理性（没有实际意义）切记：进行分析的目的是帮助人们对医疗保健做决策3.meta-分析方法学（合并资料的基本方法）获得治疗效果的总效应值进行比较设计的注意事项做什么样的比较？用于分析的结局测债？研究间治疗效果的变异可能取决于研究对象、干预、结局或研究设

9、计的特征？（即亚类）分析什么样的结局指标？二分类资料结局指标所需资料每组中发生某结局事件的例数每组的总例数连续资料结局所需资料每组中的例数每组中该结局的均值每一均值的标准差（SD）Meta-分析中资料综合的步骤：（1）首先需要决定是否进行资料合并，以及对拟合并的资料作出定义。前提是资料的质量如何?有无偏倚存在？合并后的结果有无实际意义？否则合并会导致不可靠的结果。通常能够合并的资料类型有两种：计数资料（二分资料），如生存与死亡、阳性与阴性、有或无等；计量资料，如身高、体重、血压等。对于计数资料，常用的效应测量指标为危险比率（RR）,比值比（OR）,危险差（RD）。资料综合的步骤（续）（2）第二

10、步是测定不同的研究结果是否相似？即同质性。在作资料综合前进行同质性检验是十分重要的。通过采用统计学的方法对治疗效应的变异性（异质性）进行检验，了解异质性的大小。异质性的存在可能是因为各个研究间抽样误差所致；假定各个研究都围绕一个真值变化，则测量的结果可能围绕该固定效应随机地变化，这种变异也称为研究内部的变异。由于各项研究的病例来源、干预措施以及所患疾病互不相同，则治疗效应的差异称为随机效应，即研究间的变异。（3）第三步是估算共同效应。即将不同的研究结果进行合并（combining）或汇总（pooling）以获得某一总的效应值（overallestimate）0箱与单个研究结果比较；合并的效应值

11、可增加统计学的把握度（统计效能），可获得更为精确的治疗效应值。在没有条件实施多中心临床试验的地方，进行定绘的系统评价相当于一个多中心的试验结果。合并结果的效应值通常以点效应值及其可信区间表示。各项研究在合并效应中所占的权重是不同的，大样本、髙事件率的研究所占权重较大。根据异质性存在与否，可采用固定效应或随机效应模型表达结果。（4）第四步是探索并解释异质性。即验证总效应值的可靠程度。通过敏感性分析测定合并的效应值受各种假设改变的影响，如比较固定效应模型和随机效应模型、不同质量的试验、排除决定总效应值的某一试验。累积性meta分析：评估每项试验对结果影响的另一种手段。按试验发表的时间顺序进行累加，

12、了解效应随时间增加的可靠性，并可以得知效应获得统计学显著意义的时间点。八4T*丄J111./T1.慢性)等资料，则可设定假设进行检验，了解相关因素对效应值的影响。但对于亚组分析结果作解释时要十分慎重。第五步是评估潜在的偏倚。是meta-分析的组成部分。Meta-分析中两个主要的偏倚来源为：未能鉴定所有的相关研究；由于低质量的研究使结果的可靠性变得不确定。发表偏倚(publicationbias)：由于研究者、审稿人、杂志编辑对发表“阴性”结果的研究兴趣不大，导致阴性结果的研究未能获得充分发表的偏倚。如果阴性结果的研究样本量小，又是非随机研究，则发表的可能性更小。尽管meta-分析(系统评价)进

13、行全面地检索，仍可能漏掉阴性的研究。因此，发表偏倚很难消除，但可以采用统计学的方法加以鉴定。倒漏斗图(invertedfunnelplot)就是用于检测潜在发表偏倚的统计学方法。倒漏斗图(invertedfunnelplot)出现图形不对称的原因，除了发表偏倚(publicationbias)的因素外，还应当考虑可能存在：纳入研究的质量较低，纳入研究的样本较小，研究结果报道的异质性明显，或是由于机遇本身的作用。用其他统计学软件分析发表偏倚：Egger方法，效应大小与样本大小的回归分析方法为此，研究人员往往要对研究质蚩与meta-分析的结果进行敏感性分析，探讨质量因素对效应值大小的影响。观察性研

14、究表明，低质虽的研究可能夸大治疗效果，如不恰当地随机分配方案的隐藏或没有采用双盲法。第六步是结果呈示。meta-分析的结果通常以图形显示。以点效应值和可信区间表示，通常用95%的可信区间。Meta-分析图呈示三种结果：单个研究的结果；异质性检验的范围；汇总效应值的大小(pooledestimate)：需要表明采用何种统计学模型(随机效应模型或固定效应模型)；亚组分析和敏感性分析；也可将效应值换算成临床上容易理解的使用的效应指标，如NNT、NNH。亚组分析：用于探讨影响疗效和疾病预后各种因素对综合结果的影响；如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危险度、干预的强度和时间，中医各证型、证候的分

15、析。不适当的亚组分析会造成误导敏感性分析用于研究质址、方法学要素、发表类型、发表语种等方面的分析。敏感性分析力求回答分析结果在多大程度上受到改变分析方式而发生改变(即敏感程度)？作岀何种决策可能会改变或影响结果？纳入低质量的研究采用不同的统计学方法分析资料(固定或随机效应模型)纳入未发表的研究Eg.CHMforSARS参麦注射液辅助肿瘤化疗的系统评价中国循证医学杂志2005；5(1)：22-28异质性的类型(Heterogeneity)临床异质性(概念上的异质性)：如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同方法学异质性：研究设计与质量不同统计学上的异质性：不同试验中观察得到的效应，

16、其变异性超过了机遇(随机误差)本身所致的变异性临床(概念性)异质性产生的原因：对象：研究间纳入/排除标准差异研究设计：随机、盲法、样本大小研究场所：入院偏倚治疗措施：变异性，辨证论治，复杂干预评价结局：结局定义与测量不同平均效应值是否具有临床意义？统计学异质性：是否观察得到的效应其变异性超过了机遇本身所预测的变异性？同质性检验(Testofhomogeneity)调査研究间的异质性针对每一比较，需要判断来自不同的研究结果是否相似？如果纳人的研究和效应足够相似，则计算平均效应值就有充分的理由如何检验同质性(相似性、一致性)？图形审査如果每个研究结果的可信区间互不重叠，则研究间的差异很可能具有统计

17、学上的显著性意义对同质性的统计学检验RevMantest及其df(=n-1)但不是很可靠的检验尤其是对于小样本试验或试验数有限x2statisticdf(n.trials-1),提示不同研究的结果相差较大P50%较明显的异质性，75%高度异质性如何处理研究间存在的显著性异质性提醉系统综述的读者注意，并对汇总资料作出解释时要慎重探讨造成差异的可能原因，并力图加以解释核对资料提取有无错误？研究设计的质量如何？剂量有无差异？对象特征方面有无差异？何时进行或不进行meta-分析？试验在对象、干预措施和结局方面足够相似的情况下进行才有意义，即combineappleswithapples如果存在异质性，

18、但合并资料仍然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型combineappleswithoranges固定效应模型(FixedEffectsModel)-以研究内部抽样的变异的倒数赋予各项研究相应的权重.假定治疗效应相同。研究的样本大小和事件的数量是决定其重要性的主要因素。随机效应模型(RandomEffectsModel)-以研究内部和研究间变异之和的倒数赋予各项研究以权重.允许不同的治疗效应.当异质性存在时，使结论倾向于更为保守(给予的可信区间更宽).如何探讨异质性产生的原因？进行亚组分析考虑试验特征、排除某些极端数据进行敏感性分析进行mela-回归分析如果对异质性难以作出解释在一项meta-分析中不进行资料合并使用随机效应模型(randomeffectsmodel)对资料进行分析，并谨慎解释结果随机效应模型分析允许研究间存在差异固定效应模型则否