医学专题早产儿视网膜病

1、早产儿视网膜病北京协和医院丁国芳Ding_gf2021/7/20 星期二1早产儿视网膜病(ROP)增值性视网膜病原因：1943年Terry首先报道早产儿晶体后纤维增生。1984年国际眼科学会正式命名早产儿视网膜病。极低出生体重儿存活率增加，ROP数量增加。致盲、斜视、弱视、白内障、青光眼、视网膜变性。视网膜发育不完全视网膜缺血新生血管形成增值性视网膜2021/7/20 星期二2ROP的易感性与出生时无血管区的大小呈正相关。2021/7/20 星期二3ROP的病因1951年强调随意吸氧是重要原因，应避免预防性吸氧。证实高氧可使新生儿视网膜血管闭塞。控制吸氧：(U.S) ROP发生率50% 4%（

2、1950-1964）因RDS的死亡率增加。70-80年出现ROP第二次流行。VLBWI存活率提高。提出ROP的预防。2021/7/20 星期二4ROP的病理生理的过程 主要分为两个阶段 血管关闭和消失 :血管异常增生 :吸入高浓度氧血氧浓度升高正常发育的视网膜血管停止已形成的视网膜血管关闭或消失停止吸氧视网膜相对缺氧视网膜血管增生新生血管出现形态和功能的异常2021/7/20 星期二5ROP的发病机理ROP确切的发病机理上不清楚WHO 2020视觉规划目标： ROP作为一种可避免的疾病，需要早期发现和治疗，减少致盲和个人与社会的负担。预防是避免ROP致盲最有效的策略。2021/7/20 星期二

3、6ROP的对策要真正使ROP成为可避免的疾病需要进一步研究，能够解释的ROP的潜在的病因。能够预测ROP的进程，从而制定出新的预防对策。重要的评估： 是否遗传因素会影响ROP的结果 是否有新的药物治疗，使ROP的治疗成为可能。2021/7/20 星期二7ROP的发病机理早产儿视网膜周边有大量的无血管区。氧分压的变化引起终末动脉收缩。周边部视网膜缺血，导致异常血管生长及纤维增殖。2021/7/20 星期二8ROP的发病机理血管内皮生长因子（VEGF)在血管生长调控中起重要作用。VEGF是启动新生血管形成所必需的重要物质。局部缺血、缺氧对VEGF的升高起到一定作用。在视网膜无血管区及新生血管脊附近

4、含量最高。也有人认为：视网膜较薄，不会缺氧。ROP 的发生可能另有原因。2021/7/20 星期二9ROP形成的基本因素是早产儿视网膜的未成熟 2021/7/20 星期二10ROP的发生和发展ROP发展是在受孕后胎龄的32-34周，有两个不同阶段。第一个阶段，急性期，视网膜血管发生被宫外的高氧环境扰乱。导致视网膜前的某些区域血管闭塞和非血管化作用。低氧导致第二个慢性发展阶段，血管和神经胶质细胞增殖，形成动静脉分流，导致暂时卷曲或永久瘢痕形成，造成视觉损害。2021/7/20 星期二11ROP分期1期：境界线 34w2期：嵴期 35w3期：增值期 36w4期：视网膜脱离期5期：全视网膜脱离ROP

5、阈值病变：37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变，并有附加病变。2021/7/20 星期二12ROP阈值病变：37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变，并有附加病变。2021/7/20 星期二13危险因素视网膜血管的不成熟(易感因素）高氧呼吸和循环的不稳定预防策略：保持生命体征平稳，避免高氧。Intensive Care Med. 1995 Mar;21(3):241-6. 2021/7/20 星期二14ROP相关因素胎龄和出生体重氧饱和度水平遗传因素其他有争议的因素Archives of Disease in Childhoo

6、d Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F822021/7/20 星期二15胎龄和出生体重胎龄和出生体重是ROP发生的重要因素。ROP : BW 1000g 81.6% 1000-1250g 46.9%随胎龄减少，ROP发生率增加Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F822021/7/20 星期二162021/7/20 星期二17胎龄和出生体重低胎龄和低出生体重对 ROP的影响成熟度差？并发症多？出生后生命体征难以维持平稳？多重因素？2021/7

7、/20 星期二18血氧水平的影响吸氧: 吸入高浓度氧是主要因素 组织相对缺氧是关键因素。 缺氧氧自由基抗氧化机制缺陷组织损害刺激新生血管生成2021/7/20 星期二19血氧水平的影响低氧血症和高氧血症都可以诱发相似的视网膜血管增生性改变。动脉血氧分压波动越大，ROP发生率越高，程度越严重。（生后1周）。 Cochrane Database Syst Rev,2000;(2)CD001075动物实验：VEGF是发生视网膜血管异常发展的机制。2021/7/20 星期二20血氧水平的影响动物实验：高氧VEGFCAP.视网膜缺血缺氧VEGF血管增生性改变血管增殖期供氧2021/7/20 星期二21血

8、氧与ROP氧饱和度的大范围的波动是影响ROP的发展和进展的重要因素。 Lancet 1995;346:14645.动物模型证实低氧和血氧浓度的不稳定是缺血性视网膜病的重要原因。 Pediatr Res 1994;36:724312021/7/20 星期二22ROP的调节因子VEGF-mRNA在胎龄20周以后才能见到，意味着ROP发生在较晚时期。VEGF水平增高与ROP的发生有关。IGF-1的缺乏阻止了正常的视网膜血管化作用。持续低水平IGF是促成ROP发展的重要因子。正常的IGF可以预防ROP。Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:121728.2021/7/20

9、 星期二23遗传因素在很少吸氧或没有吸氧的早产儿也会发生ROP（视网膜剥离）。1990提出遗传因素促成ROP的发生。白种人较美国的非洲人易于发生ROP。程度重。Arch Ophthalmol,1997;115:604-608阿拉斯加人比非本土人发生ROP早。 J pediatr Ophthalmol Strabismus 1994;31:192-194ROP与家族性渗出性视网膜病、Norrie病有关。2021/7/20 星期二24其它影响因素（1）多胎、SGA，体外受精。母亲的妊高症、子痫、羊膜炎。宫内或产时的感染： 风疹、CMV、弓形体、单纯疱疹、梅毒等。母亲用药：受体阻滞剂。2021/7/

10、20 星期二25其它影响因素（2）脑瘫、脑缺血缺氧、颅内出血。多巴胺的应用，长期肠外营养，反复输血。用碳酸氢钠纠正酸中毒。长时间机械通气。CLD。NEC。PDA。感染、呼吸暂停、低氧血症。高碳酸血症、低碳酸血症。2021/7/20 星期二26其他相关因素围产期全身合并症，及其各种干预性治疗。常见低血压。低血压与其它症状有关，如：低心输出量，肾血流灌注降低，尿量减少，代谢性酸中毒。扩容无效时，胶体液治疗，如白蛋白，血浆和其他血制品；多巴胺，肾上腺素制剂。2021/7/20 星期二27某些危险因素是独立的，还是其他危险因素的信号，尚不清楚。2021/7/20 星期二28Maternal risk

11、factors for retinopathy of prematurity-a population-based study. 202单胎早产母亲，BW级 29家NICUBW1500g ， GW48h。呼吸暂停、单用肺表活。频发呼吸暂停增加阈前病变和阈值病变进展。相同胎龄和BW:长时间机械通气、肺表活时独立的危险因素。Paediatr Perinat Epidemiol. 2004 Mar;18(2):130-4. 2021/7/20 星期二31ROP的危险因素长时间高浓度氧疗是导致 ROP 的主要原因。不是所有接受氧疗的早产儿都发生 ROP，限定了氧的使用并未完全阻止ROP的发生和进展，即

12、使从未吸氧的早产儿也有发生ROP的可能 ,提示可能存在比氧疗更重要的影响因素。 2021/7/20 星期二32低氧血症对ROP的影响直到 60 年代以后吸氧是形成ROP 的主要原因的观点被纠正。组织相对缺氧是形成 ROP 的关键因素。Gaynon等则提出相反的观点 ,认为适当给氧可延缓ROP的进展,未发现能阻碍视网膜血管的成熟。 J Prenat ,1997 ,17(6) :434.2021/7/20 星期二33缺氧对ROP的影响ROP也属于神经组织缺氧缺血性疾病光感受器是体内需氧量最高的特殊细胞群，在缺氧缺血性的疾病中视网膜缺血缺氧是非常敏感。由于感光层是一个非常特别的氧气池，由此推定，在缺

13、氧的情况下，光感受器退化，其代谢需求减弱和视网膜血管供氧减少导致视网膜神经的损害。神经和血管并行和协同作用是正常视网膜成熟的特点。Ophthalmol. 2009 February ; 118(1): 5561. 2021/7/20 星期二34Oxygen saturation in premature infants at risk for threshold retinopathy of prematurity. 一项回顾性病例对照研究。需要激光治疗组，平均每日SO2的水平较低，在5 / 20天（占25）SO2明显减低。18/20天（占90%）SO2维持95。不需要激光治疗组，SO2在95

14、%有2 / 20天（占10%）。激光治疗前两天，需要激光治疗SO295%发生的次数，不需要激光治疗组明显高于需要激光治疗组（P=0.005），两组显著差异发生在生后第2周和第4-8周。结论：需要激光治疗组有较高的低SO2的发生率，应优化早产儿的治疗策略，尽量减少低氧饱和度发作的次数，以此可能会减少高危人群中严重ROP的发病率。J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.2021/7/20 星期二37High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a

15、 meta-analysis. 一项系统评价和荟萃分析报告 分析高或低氧饱和度与严重早产儿ROP发生率之间的关联。 结果：低SO2 （70-96）在出生后的前几周是与降低严重早产儿视网膜病变的风险（RR：0.48 95（CI）：0.31-0.75）。高氧饱和度（94-99）在胎龄32周时与降低严重的早产儿视网膜病变进展的风险度（RR：0.54 95CI：0.35-0.82）有关。Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.2021/7/20 星期二38High or low oxygen saturation and severe retinopathy

16、of prematurity: a meta-analysis.结论：胎龄32周，早期采用低氧饱和度，后期高氧饱和度与降低严重早产儿视网膜病变的风险降低有关。有必要进行一个大样本的随机临床试验研究以确定氧饱和度与远期预后的关系。Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92. 2021/7/20 星期二39The STOP-ROP Multicenter Stuty Group. Supplemental therapeutic oxygen for pre-threshold retinopathy of prematurity前瞻性多中心随机试验649 至

17、少1只眼ROP阈值病变前期325例 传统治疗组（SO2 89-94%)324例 补充氧组（ SO2 96-99%）ROP阈值病变前期 治疗组48%,补氧组41%。视网膜脱离或皱褶 治疗组4.4%,补氧组4.1%。黄斑牵拉移位 两组 3.9%。激光或冷冻治疗数没减少。STOP ROP Multicenter Study Group. Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity(STOP2ROP), arandomized controlled trial. I: primary outco

18、mesJ .Pediatrics, 2000, 105 (2) :295-310 . 2021/7/20 星期二40The progression of retinopathy of prematurity and fluctuation in blood gas tension. N=18 (VLBW); GW50天。监测TcPO2 ，PaO2 ，PaCO2 -8W。TcPO2 or = 100 mm Hg TcPO2 30 mm Hg血气动脉氧分压的大范围波动 促使ROP发展。Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993 Mar;231(3):151-6.

19、2021/7/20 星期二41血氧水平的影响临床上应避免高氧和持续的低氧血症。尚未确定PaO2的上限，持续氧疗的安全时间。美国儿科学会：PaO26.7-10.7kPa。SpO295%-96%-PaO2 8-10kPa。SpO290%-91%。报警：95%-96%SpO2不能代替PaO2。2021/7/20 星期二42早产儿用氧存在着两个误区： 吸入氧浓度不能超过40%；超过40%就有 形成ROP的危险。 只要吸入氧浓度不超过40%就是安全的。 结果导致需要供氧者不能得到足够的氧，机体长时间处于低氧状态； 而不需要吸氧的早产儿因长期吸入 40%的氧而发生ROP。故降低ROP的发生应加强对氧疗合理

20、性的 管理。2021/7/20 星期二43ROP发生的相关因素视网膜血液灌注 PDA影响、 多巴胺的影响。Br J Ophthalmol, 1999, 83:425-428 输血 成人与新生儿有不同的氧离曲线。成人的血红蛋白供给早产儿视网膜更多氧。 需要输血的早产儿全身状况更差。Acta Pediatr Scand, 1981,70:537-5392021/7/20 星期二44Dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity 41例，BW1000g；18/41,用多巴

21、胺。12/18 （67%）ROP阈值病变。39%需要激光治疗。未用多巴胺，3/23（13%） ROP阈值病变。4%需要激光治疗。(P=0.001)Logistic分析： 多巴胺： OR =119.88,p=0.0061 胎龄： OR =0.061,p=0.0043Br J Ophthalmol 1999;83:425-428 2021/7/20 星期二45CharacteristicDopaNo Dopa PBirth weight (g)Gestational age(w)低血压 868 8160.03 26.3 26.8 0.14 18/18 11/23 0.001胶体液治疗 18/181

22、0/230.0004 IVH9/18 6/230.21Sepsis 1/181/231.00PDA 10/18 9/23 0.46RDS17/1813/23 0.02氧疗时间 34 27 0.02拔管时间17.4 9.8 0.02Apgar 1minute 5.8 5.30.6 0.94 7.5 7.5Apgar 5minuteBPD14/18 16/23 0.82Dexamethasone treatment13/18 15/23 0.892021/7/20 星期二46Clinical characteristics Dopamine(n=18) No dopamine(n=23) Sign

23、ificance*(p value) Infant ROP stage:No ROP1 (6%)4 (17%)0.50 Any ROP17 (94%21 (91%)1.00 ROP阈前病变12 (67%)3 (13%)0.001 附加病变9 (50%)2 (9%)0.009 ROP阈值病变7 (39%)1 (4%)0.02 Anatomical zone on initial eye examination:Zone I2 (11%)3 (13%)1.00 Zone II14 (78%)15 (65%)0.60 Zone III1 (6%)5 (22%)0.312021/7/20 星期二47C

24、linical characteristics Threshold ROP(n=8) No threshold ROP(n=33) Significance (p value) 低血压8 (100%)21 (64%)0.11 胶体液治疗8 (100%)20 (61%)0.08 RDS 8 (100%)22 (67%)0.14 最初拔管时间25.1 (12.3)10.2 (10.8)0.013Gestational age (weeks)25.8 (0.8)26.8 (1.2)0.0062021/7/20 星期二48Incidence and risk factors of retinopath

25、y of prematurity in a tertiary care newborn unit in New Delhi.前瞻性研究。66例早产儿。BW1500g, 胎龄24h。定期眼科检查至15个月。ROP发生率20%，VLBWI 27%。阈值病变7%。典型ROP发生时间32-35周。logistic regression输血和感染是独立的危险因素。Natl Med J India. 1996 Sep-Oct;9(5):211-4 2021/7/20 星期二49Association of candidemia and retinopathy of prematurity in very

26、low birth weight infantsn=46 有真菌菌血症 无真菌菌血症ROP 43（93.5%） 39 (84.8%)阈值病变 24 (52.5%） 11 (23.9%)视网膜脱离 10 (41.7%) 2 (18.2%) 机制：(1)刺激循环中白细胞产生炎性细胞因子(2)刺激视网膜血管内皮细胞产生血管生成因子。Ophthalmology, 2002,109:80-842021/7/20 星期二50The effect of anemia on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. 80

27、0g.记录每周最高和最低的PCV，输血量。分析GW，BW，race，sex，吸O2，BPD，住院时间，感染等与ROP。logistic regression ： GW（P=0.007); 输血量( P=0.04）结论：贫血不是独立危险因素；输血量影响ROP的严重程度。J Perinatol. 2001 Jan-Feb;21(1):21-6. 2021/7/20 星期二51Blood transfusion. Iron load and retinopathy of prematurity. N=114，BW 520-1500g。6W, 监测血清铁，转铁蛋白，铁蛋白。logistic regre

28、ssion ：输血量与ROP的发生有显著的相关性。结论：输血的作用作为ROP独立的危险因素，但不是由于增加铁负荷造成的。Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):465-70. 2021/7/20 星期二52The Effect of Blood Transfusion Protocol on Retinopathy of Prematurity: A Prospective, Randomized Study50例早产，BW1250g，生后6w。组1，有症状才输血；组2，PCV 40%。组1，ROP发生83%，组2，ROP发生73%，两组间无显著差异。PEDIATRICS

29、 Vol. 104 No. 3 September 1999, pp. 514-5182021/7/20 星期二53Retinopathy of prematurity: incidence and risk factors. 四年中，100例早产儿。胎龄34W，BW1500g。生后4-6W。ROP 46%，-21；-14；-8；-3。1000g-73.3%；1500g-47.3%。28-29W83%；30-31W60%；32-33W50%69%在胎龄37-42周。单因素分析：胎龄、贫血、输血、呼吸暂停、吸氧。贫血和氧疗时间是独立危险因素。2021/7/20 星期二54ROP发生的不确定因素碳

30、酸血症的作用无论高碳酸血症或低碳酸血症都与ROP有关。Tokai J Exp Clin Med, 1987, 12:39-42Br J Ophthalmol,2001,85:1044-10452021/7/20 星期二55Statistical study of factors related to occurrence and progression of retinopathy in extremely premature infants: especially clinical changes in PaCO2 and pH BW1000g，需要手术1组；不需要手术2组。1组PCO2低，

31、pH升高。2组PCO2正常，pH酸中毒。BPD。PCO2过低和pH过高加重ROP。Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1989 Dec;93(12):1140-8. 2021/7/20 星期二56ROP发生的不确定因素类固醇激素地塞米松应用可为独立的危险因素。对ROP发展和严重程度有一定作用。地塞米松应用增加真菌感染的危险。J Perinatol,2001,21:242-247Pediatrics,1995,95:584-5902021/7/20 星期二57Early Pituitary-Adrenal Responses and Retinopathy of Premat

32、urity in Very Low Birth Weight Infants 前瞻性研究，92例早产，胎龄30W。生后7，14天，促肾上腺皮质激素释放激素刺激试验ROP的主要相关因素：胎龄、出生体重、Apgar,机械通气，氧依赖，住院时间。7天，ACTH的基线和峰值；血清肾上腺皮质激素的基线和峰值。多因素分析： ACTH和肾上腺皮质激素不是独立的危险因素。Pediatric Research 55:114-119 (2004)2021/7/20 星期二58ROP发生的不确定因素肺表面活性物质（PS)应用可明显降低ROP的发病率及严重程度。ROP阈值病变的发生率明显降低。Ophthalmology，1992，99：531-536Arch Ophthalmol, 1993, 111:681-620动物试验：应用PS后，PaO2波动加大， ROP加重。J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 2000