北京大学第一医院74

1、临床药理知识在临床药学中的作用1临床药理与临床药学概念临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科。它既是药理研究中的最后综合阶段，也是药理学的一个新分枝。区别于基础药理研究的主要特征是，临床药理学的研究系在人体内进行的。临床药理研究是评价新药的最重要的内容之一。 临床药学是以病人为对象，研究合理、有效与安全用药的科学。2临床药理与临床药学异同临床药理临床药学理论实践单一综合安全、有效安全、合理限定人群不限定人群上市前、后上市后医师、药师药师、医师3临床药理与临床药学范畴临床药理临床药学临床试验用药方案药物相互作用配伍禁忌治疗药物监测剂量调整遗传药理学个体化给药健康人PK特殊人群PK4临床

2、试验的局限性5候选药物筛选 临床前研究 + 临床研究 （动物实验/体外实验） （、期） 批准上市6临床试验应用的局限性1、病例少 上市前的临床研究（期）样本数量一般在500-1000例（期20100例，期100200例，期300500例） 预计ADR发生率 观察到ADR所需样本数 1例 2例 3例 1/100 （常见） 300 480 650 1/1000 （偶见） 3,000 4,800 6,500 1/2000 （罕见） 6,000 9,600 13,000 1/10,000 （十分罕见） 30,000 48,000 65,0007临床试验应用的局限性2、研究时间短 在临床研究中病人应用药

3、物的时间一般都较短。 可能存在的问题：药品上市后病人应用药物的时间可能会大大超过临床研究用药的时间，在研究时间较短的情况下，对长期连续用药的安全预测有一定局限性。 8临床试验应用的局限性3、试验对象范围窄 处于生长发育期的青少年和老年人以及伴有严重肝、肾、心血管疾病、造血系统疾病的病人一般都不能作为上市前临床试验的主体。而药物上市后，会广泛应用于各种病人。9临床试验应用的局限性4、用药条件控制严格 严格控制合并用药，导致上市后药物相互作用风险加大。5、研究目的单一 不符合适应症的病人不会作为试验病例，而上市后药物的应用面则相当广泛，可能会用于其它非适应症治疗。10药代动力学参数的临床应用11药

4、代动力学参数临床应用系统“暴露”参数-Cmax 、 Cssmax 、AUC 等。系统内作用及滞留时间参数- tmax 、 t1/2 等。系统内分布程度参数-Vd 。12曲线下面积 AUC （Area under curve mgh/L） 指血中药物从零时间起至所有原形药物排尽为止，这段时间内血药浓度时间曲线下总面积 。13生物利用度（bioavailability, F, %） 是指非血管内给药，药物被吸收入血循环后的相对量。表示一个制剂可被机体吸收利用的程度，是评价制剂有效性的指标。绝对生物利用度和相对生物利用度。14相对生物利用度15药物在机体内形成动态分布后，其血药浓度变化一半所需要的时

5、间。半衰期反映药物在体内滞留时间，被机体清除的快慢。生物半衰期（Biological half-life, t1/2）16分 类半衰期代表药物超短半衰期药物24 h安定，地高辛，阿奇霉素等药物的半衰期分类及其代表17表观分布容积 Vd （apparent volume of distribution, Vd L/kg）药物在体内分布达动态平衡后，假设体内各部位的药物浓度相当于血中的药物浓度，这时药物在体内分布的空间称为分布容积。Vd是一抽象概念，并不一定代表生理或解剖学的真正容积。Vd的大小可以粗略地反映药物在体内分布广泛与否的程度。Vd大提示药物在体内分布面广或可能与某种组织有高度的亲合力。

6、Vd的实用意义在于用它估算血药浓度，设计给药方案。 18表观分布容积所对应的生理介质 5 血管内分布（伊文氏兰） 1020 血管内、细胞外液分布（菊粉） 2030 细胞内液分布 40 全身分布（D2O）100200 深部组织内储存（阿奇霉素）60 kg 成人体液总容量 36 L（血浆，3.0 L；细胞内液，25 L；细胞外液，8 L）19特殊人群用药20妊娠期生理：各系统发生明显适应性生理变化，对药物动力学也产生很大影响，如孕期血容量增加，药物吸收后稀释度也增加，故药物需要高于非孕期，然而孕期雌激素水平增高，胆汁淤积于肝脏，药物排出减慢，另外孕期肾血流量增加，可加速部分药物排出。胎盘屏障作用：

7、几乎所有药物都能通过胎盘转运到胎儿体内，然而药物转运的速度与胎盘合体血管膜（VSM）的通透性速度与面积有关。药物本身的特点和母体胎儿肝循环中药物的浓度差是影响药物转运速度和程度的主要因素。分子量小、脂溶性高、非结合的、非离子化程度高的药物易通过胎盘，母体循环中药物浓度与药物剂量、给药途径、疗程长短有关。胎儿生理特点：受精后7天内受精卵在输卵管和子宫腔内尚未种植，不受药物的影响。受精后815天内虽已着床，但组织尚未分化，药物对胚胎是“全”或“无”的影响。若有影响，则导致流产，不致产生畸形。胚胎发育的38周是细胞强度分化期，对致畸因子高度敏感，易受药物作用致畸。8周以后为胎儿期，药物的致畸作用明显

8、减少，但是初孕3个月以内是胚胎各器官发育分化阶段，用药要特别慎重。妊娠期妇女药代动力学 21A类：对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。B类：对人类无危害证据。动物实验对胎畜有害，但在人类未证实对胎儿有害，或动物实验对胎畜无害，但在人类尚无充分研究。C类：不能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏有关研究，但对孕妇的益处大于对胎儿的危害。如喹诺酮类的诺氟沙星、环丙沙星等。D类：对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的危害。X类：妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妇的益处，属妊娠期禁用

9、药。如抗病毒的利巴韦林。 FDA对妊娠期妇女用药分类 22医学上“儿童”的年龄分段 婴儿期（出生1岁）幼儿期（13岁）学龄前期（36、7岁）学龄初期（ 6、7 11、12岁）学龄中期或少年期（ 11、12 14、15岁）学龄晚期或青年期（ 14、15 17、18岁）23“儿童”药代动力学特点 蛋白结合：药物与蛋白质结合能力低者效果较差，新生儿期下列药物与血清蛋白的结合能力较差：氨苄青霉素、苯巴比妥、阿托品等。 肝药酶系统：某些药物，对新生儿及早产儿易产生毒性作用。因新生儿肝脏酶系统发育未成熟，在肝内不能正常地进行代谢、解毒，如安定的半衰期成人为18小时，而早产儿为54小时。组织分布：药物在组织

10、内分布随年龄而异：如小婴儿脑内巴比妥类、吗啡、四环素浓度较年长儿高。皮肤：小儿尤其是新生儿，皮肤、黏膜面积相对比成人大，皮肤角化层尚未发育完善，故无论对皮肤、滴眼及滴鼻药物的吸收量都较多，过量使用可能引致中毒。24肝功能不全患者药代动力学 药物代谢酶活性：P450酶活性将受到不同程度的影响。 药物血浆蛋白结合：白蛋白和酸性糖蛋白合成减少，血浆蛋白结合率下降，游离药物浓度升高，作用增强。胆排泄：胆管闭塞症对胆汁排泄的影响。25老年人患者药代动力学 吸收：胃液分泌机能下降，pH上升，消化道运动降低，血流量下降。 分布：药物血浆蛋白减少，游离药物浓度升高；脂肪比例上升，体重下降，水分下降。代谢：P4

11、50酶活性下降，t1/2延长。排泄：肾血流量减少，肾小球滤过率下降；肾小管分泌能力下降， t1/2延长。262728293031肾脏功能排泄水分、代谢产物、废物，保留有用物质调节水分和渗透压调节电解质及酸碱平衡制造某些重要的生理活性物质32肾功能减退肾功能减退对抗菌药物体内药代过程的影响吸收: 严重肾损时,抗菌药的吸收过程受影响分布: 药物在体内的分布发生改变代谢: 代谢产物可在体内积累消除: 排泄减少,导致血药浓度升高33对吸收过程影响肾衰时抗菌药的吸收速率降低，吸收程度减慢，主要是患者全身情况差，口服、肌肉注射吸收都减少，所以应静脉给药。 34对分布过程影响药物的分布容积（Vd）在肾功能减

12、退时，因多种原因影响而发生变化。如水肿、脱水、血浆蛋白的降低、药物与蛋白结合减少，游离部分增加，分布容积增大，最终血药浓度值比正常肾功能值略低。35对药物代谢的影响药物经肾小球分泌或肝脏代谢后，大多数极性升高，成为易溶的代谢物经肾排泄。 肾功能减退时，其代谢产物可在体内积累，由于生化转换的结果，使药物的抗菌效果或降低，或消失，毒性增加，药物在体内许多具体过程不为人知。36对消除过程的影响总的清除速度常数Kel =Kr+Knr 血浆半衰期t1/2 = 0.693/ Kel Kr经肾排泄, Knr非经肾排泄当肾功能正常时， Kr远超过Knr肾功能减退时 Kr降低,Kel也降低 肾清除率降低，药物的

13、半衰期延长，体内药物清除减少，蓄积增加，血药浓度升高，不良反应发生。 37抗菌药物易引起肾毒性的原因肾脏血流丰富，所以在肾组织的药物浓度高。 药物由肾小球分泌或肾小管再吸收，因而肾小管接触高浓度药物。肾脏内皮细胞表面积大，容易形成抗原抗体复合物，肾功能损害时经肾排泄药物或代谢药物的沉积增加，容易在体内积聚，是增加肾毒性和其他系统毒性的重要原因。38调整给药方案的根据肾功能损害的程度 抗生素对肾毒性的大小药代动力学 抗生素在血透或腹透后可清除的程度39调整给药方案的其它根据半衰期的长短是调整给药方案的重要依据，但不同的患者半衰期的长短有很大的差异，所以对肾毒性大的药物必须进行药物浓度的监测，并制

14、定个体化给药方案。 根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，以及对肾脏及其他靶器官毒性大小选用剂量。40肾功能减退时抗生素半衰期的改变 剂量略减药物t1/2(h)药物t1/2(h)正常肾损正常肾损红霉素1.456哌拉西林13.35.1克拉霉素5722头孢曲松81215利奈唑胺6.47.1头孢噻肟1.71535利福平 1.551.811氟康唑37100氨苄西林1720阿莫西林 /克拉维酸1.3/1320/4阿莫西林152041 剂量减少肾功能减退时抗生素半衰期的改变药物t1/2(h)药物t1/2(h)正常肾损正常肾损青霉素0.5620头孢氨苄0.9530羧苄西林1.01316头孢拉定0.72815替

15、卡西林1.213头孢孟多210替卡/克拉维酸1/113/4头孢西丁0.81223头孢唑啉1.94070头孢呋辛1.217头孢噻吩0.5318头孢他啶1.7153542肾功能减退时抗生素半衰期的改变 避免使用43肾功能减退时抗生素半衰期的改变. 不宜应用者药物t1/2（h）正常肾损四环素8.557108呋喃妥因0.51.0萘啶酸1.52144调整给药方案方法按原剂量或略减少剂量 这类药主要是经过肝脏代谢或经胆排泄的药物，大环内酯类，如红霉素等，利福平，多烯四环素，酮康唑，依法韦伦和头孢类的部分品种。 主要经肝肾或胆排泄的抗生素也在此范围内。 肾功能轻度损害时，某些青霉素，如氨苄西林，哌拉西林，苯

16、唑西林和大部分或部分由肝脏系统排泄的头孢菌素类，如头孢哌硐，头孢曲松以及在体内代谢的头孢噻肟均可按常规剂量给药。肾功能中度以上损害时，则要减量使用。 氯霉素，两性霉素B肾功能减退时半衰期轻度延长，但有明显的血液和肾毒性，需要根据病情权衡利弊是否减量或用其他的药替代。 45调整给药方案方法需要适当调整剂量 这类药无明显或只有轻度的肾毒性，但排泄途径主要经肾脏。 肾功能减退时抗菌药物在体内积聚增加，t1/2明显延长。 当肾功能轻、中、重度损害时，哌拉西林、苯唑青霉素和大部分或部分由肝胆系统排泄的头孢菌素类头孢哌酮、头孢曲松以及在体内代谢的头孢噻肟等均可按一般剂量给药，但肾功能中度以上损害时则要减量

17、使用。 46调整给药方案方法剂量必须减少 这类药主要经过肾排泄并且有明显的肾毒性，如氨基苷类、阿米卡星、奈替米星，妥布霉素和万古霉素等在肾功能减退时，极易在体内积累，血药浓度升高导致肾、耳毒性，即使肾功能轻度损害时，也应监测血药浓度调整给药剂量，防止肾耳毒性，血透、腹透可用全量或半量。 47调整给药方案方法肾功能损害时不适用的药 四环素（多烯环素除外）、呋喃类、萘啶酸等，四环素可加重肾损害。 呋喃类、萘啶酸可在体内积累而产生神经毒性。 48药物代谢49细胞色素P450 细胞色素 P450 是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。 主要参与代谢外源性物质以及内源性生理化合物在体内的氧化、还原

18、、水解等 1 相反应。参与药物代谢的主要有CYP1、CYP2和CYP3 。其中大多数临床药物的代谢主要经 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4代谢。50CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例51细胞色素P450与药物效应相关的基因多态性研究 CYP1A2CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A45（该酶表型-基因型之间的相关性还不明确） 52由CYP3A代谢的药物催眠镇静药三唑仑, 咪达唑仑抗焦虑药阿普唑仑, 地西泮抗抑郁药米帕明, 阿米替林

19、抗癫痫药卡马西平抗心律不齐药胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺Ca拮抗剂硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米抗高血脂药辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑(1988-1999,部分国家)抗溃疡药奥美拉唑抗菌药红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素免疫抑制剂环孢菌素， 他克莫司激素类药物十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇53抑制CYP3A的药物抗真菌药（咪唑类）酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 氟康唑抗菌药（大环内酯类）红霉素， 克拉霉素抗溃疡药西米替丁CYP3A的诱导剂（用人肝细胞进行的研究）药 物

20、CYP3A活性比（与对照比较）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡马西平16.054Ca拮抗剂与伊曲康唑 病例 患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。55不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。如果血管扩张过度

21、，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。2）咪唑类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。Ca拮抗剂与伊曲康唑56Ca拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项 由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时（半衰期1.5天）

22、，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。 57药物基因组学58药物基因组学 Pharmacogenomics利用基因组学成果使药物治疗个体化One drug does not fit all!DNA science aims to predict whom a drug will benefit59单核苷酸多态性 SNPs: Single Nucleotide Polymorph

23、isms约占整体序列的0.1%（300万-1000万） Disease-susceptible SNP DSSNP 新的诊断、预防 Drug responder SNP DRSNP Tailor-made 医疗60 CYP2C9*2, CYP2C9*3 维生素K环氧还原酶基因型 (vitamin K epoxide reductase, VKORC1)FDA华法林说明书基因测定指导的华法林个体化治疗61Thanks for attention!62tRwUAYE$I(M+15;9dmgqOuSyWCZF%J)N36:akeoisPvTzXD!H*K-04.8blfpjtRxVAYE$I(M=2

24、5;9dnhqOuSyWC#G%J)N37:akeoisQwTzXD!H*L+04.8cmfpjtRxVBZE$I(M=27bkeoisQwUAXD!H*L+14.8cmgqjtRxVBZF%I(M=27blfoisQwUAYE!H*L+15.8cmgqOuRxVBZF%J(M=27blfpjsQwUAYE$H*L+15;9cmgqOuSyVBZF%J)N=26:akeohrPvTzXD#G&K-04.7blfpjtRwUAYE$I(L+15;9dmgqOuSyWBZF%J)N37:akeoisQvTzXD!H*L-04.8cmfpjtRxVBYE$I(M=27bkeoisQwUzXD!H*L

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