验证的分类及适用条件

1、第三章 验证的分类及适用条件在“药品生产验证指南”总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类：前验证(Pro-spective Validation)回顾性验证(Retrospective Validation)和再验证(Revalidation)。在企业验证的实践中， 验证还存在另一种形式，即同步验证(C oncurrent Validation)。每种类型的验证活动均有其特定的 适用条件。第一节前验证前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高， 但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工 艺或过程。无菌产品生产中所

2、采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证， 因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言，我国和世界其 他国家的药典一样，把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准；对不能最终灭菌的产品而言， 当置信限设在95%时，产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定 的标准，必须通过前验证一一以物理试验及生物指示剂试验来验证。氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序应当前验 证，因为企业必须有可靠的手段，在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻十剂生产用的 中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过

3、滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以 灭菌产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全 生产的先决条件，因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验 证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点， 也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由 于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处 方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审

4、查中应能 确信：配方的设计、筛选及优选确已完成；中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料；即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产。此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变” 现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要 的。其实，适当的培训是实施前验证的必要条件，因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证 的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否则前验证就有流于形式的可能。 由于没有将

5、影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制订适当的合格标准，结果验证 获得了一大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不 少见。第二节同步验证同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来 确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造 一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参 数的调控范围。又如，泡腾片的生产往往需要低于20%的相对湿度，而相对湿度受外界温度及 湿度的影响，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季的考验。这种条件下，同步

6、验证 成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证，通常有以下先决条 件：有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验 证过程中，可以同时获得两方面的结果：-是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及 可靠性的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这 种验证方式的应用曾有过争议，争议的焦点是在什么条件下可以采用这种验证方式。在无菌药品 生产工艺中采用这种验

7、证方式风险太大，口服制剂中一些新品及新工艺也比较复杂，采用这种验 证方式也会存在质量的风险。当然，验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备条件将直 接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式，企业须根据自己的实际情况作出适 当的选择。重要的问题是在制订验证方案并实施验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件， 分析主客观的情况并预计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。第三节回顾性验证当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批 或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数 据的回顾分析可以看出工艺控制状况

8、的全貌，因而其可靠性也更好。回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括:通常需要求有20个连续批号的数据，如回顾性验证的批次少于20批，应有充分理由并 对进行回顾性验证的有效性作出评价；检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析；批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确的工艺条件 下的数据是无法用作回顾性验证的。以最终混合而言，如果没有设定转速，没有记录最终混合的 时间，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批 记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证；有关的工艺变量必须

9、是标准化的，并一直处于控制状态。如原料标准、生产工艺的洁净 级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下二者可结合使用。在移植一 个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行 一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起 来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括：批成品检验的结果；批生产记录中的各种偏差的说明；中间控制检查的结果；各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。 回顾性工

10、艺验证还可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订 验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产 和质量进行回顾性总结。第四节再验证所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶 段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验 证分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证。一、强制性再验证和检定强制性再验证/检定包括下述几种情况：无菌操作的培养基灌装试验（WHO GMP指南的要求）；计量

11、器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算，安全防护、医疗卫生、环境 监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。二、改变性再验证药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程 作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验 证称为改变性再验证。例如：原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式（如将铝塑包装改为瓶装）的改变；工艺参数的改变或工艺路线的变更；设备的改变；生产处方的修改或批量数量级的改变；常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。上述条件下，应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原