基于风险确定验证范围和验证程度的必要性-以粉针生产

1、.：.；I摘 要 自2002年美国FDA提出的21世纪以风险为根底的CGMP以来，以风险为根底的法规体系和质量管理体系已逐渐广泛运用于欧洲、美国、日本等全球各医药卫生领域。中国SFDA2021年发布的中也引进了风险管理程序，要求建立以风险为根底的质量管理体系。并明确提出应基于风险确定验证范围和验证程度。本文以一条粉针注射剂消费线为例，经过分析粉针剂消费线的组成和影响要素和对验证的需求，讲述经过风险管理程序如何确定出该消费线的验证范围和程度，确证基于风险确定验证范围和验证程度是有效和必要的。基于风险确定验证范围和验证程度，可以将有限的资源着重于确认该消费线重要的或关键的组成及影响要素，从而确保产

2、质量量，实现验证应有的目的和价值。关键词：风险；验证范围；验证程度；粉针剂The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk-Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system based on risk is

3、 increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2021 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based

4、on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and n

5、ecessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal a

6、nd value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc352627804 第一章 前言 第一章 前言中国食品药品监视管理局2021年发布的第一百三十八条规定：“企业该当确定需求进展确实认和验证任务，以证明有关操作的关键要素可以得到有效控制。确认或验证的范围和程度该当经过风险评价来确定。 1这应该说是2021年修订版GMP的一大变化之一以风险为根底。“以风险为根底的CGMP基可追溯

7、至美国FDA2002年提出“Pharmaceutical CGMPs for 21st Century，并于2004年最终发布称作“最终发布称作“Risk-based Approach CGMPs文稿。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为根底的质量保证体系。初次在风险管理的根底上提出质量源于设计的理念“Build quality into product。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为根底的质量保好的产品首先是设计出来的，然后是消费或验证出来的，最后才是检验出来的。随后，ICH在Q系列中添加了Q8、Q9和Q10，将质量保证体系提升至“以风险为根底的法规架构。其中Q9质量风险管

8、理于2003年立项，2005年11月发布；2006年美国、欧洲和日本进入实施阶段；2006年至2021年，以风险为根底的质量管理体系和法规体系成为企业和法规监管机构的任务重点，广泛运用于药品消费的消费和质量管理的各个环节。我国在2021年新修订的药品消费质量管理规范中也明确援用风险管理工具。验证作为药品消费和质量管理中的一个环节，同样也明确要求运用风险评价工具，确认验证的范围和验证程度。本文以注射粉针剂消费工艺为例，经过分析其消费工艺，分析法规规范以及粉针注射剂线特定的对验证任务的需求，运用风险评价的方法确定其严重范围和验证程度，从而确证以风险为根底确认验证范围和验证程度是有效和必要的。第二章

9、 粉针剂产质量量属性和消费工艺分析2.1 粉针剂产质量量属性粉针注射剂产品是将符合规范要求的药物粉末在无菌条件下、采用无菌消费工艺直接分装于曾经完成干净和灭菌的容器内，然后密封2。粉针剂作为注射药品，对无菌、热原和纯度等质量目的有较高要求。为了确保患者用药平安、有效、均一和稳定，粉针剂产品的关键质量属性CQA有：含量装量，装量差别、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌、热原/细菌内毒素等。2.2 粉针剂产品消费工艺粉针剂产品的消费工艺普通采用的是非最终灭菌的无菌操作工艺，将符合要求的药物粉末在无菌条件下，分装于曾经干净灭菌的容器内，然后密封。简要工艺流程如以下图所示：粉针注射剂消费主要工艺步骤

10、描画如下2：包材注射剂瓶、胶塞和铝盖的清洗灭菌：注射剂瓶西林瓶在洗瓶机用注射用水清洗，过滤后干净紧缩空气吹干，经过隧道烘箱高温干热灭菌、去除热原；瓶子密封用胶塞清洗干净、灭菌；假设购买的是免洗胶塞，那么不用清洗，直接灭菌后运用；铝盖按一定方式湿热灭菌或其他适宜方式处置干净。药粉分装、压塞：无菌药粉经分装机分装到西林瓶中，及时压塞。必要时填充氮气或其他惰性气体，维护产品，确保产质量量稳定。粉针剂的消费工艺中心就是药粉的分装、压塞和密封。分装机的分装过程中，产品装量应稳定可靠，装量差别控制在要求的范围内，确保每支药品装量准确，质量均一。在分装过程中，无菌粉末处于暴露形状，风险最高。为了最大限制降低

11、产品污染风险和提高无菌保证度，前期需求对分装工艺所用的一切容器、器具进展清洗和灭菌，并要求药粉暴露的环境干净级别到达A级、处于B级背景维护下；无菌分装人员经过无菌操作工艺的培训；等一系列的消费预备和质量控制任务。轧盖：用轧盖机将注射剂瓶西林瓶和胶塞用铝盖密封，确保产品密闭。轧盖前的产品形状被视为非完全密封形状，应对其所处的环境加以控制，GMP规范要求应在A级送风环境维护下转移和轧盖。目检：检查已轧好盖的产品的完好性，检查瓶内能否引入异物，产品外观等，剔除有异物、外观异常和铝盖松动的产品。外包装：对已分装并密封的、目检合格的“瓶-塞-盖产品进展贴签、装盒，加放阐明书，装箱和入库。从粉针剂工艺流程

12、可以看出，粉针剂是将无菌粉末无菌分装成制剂并完成包装，因此对于粉针制剂的废品而言，其质量很大程度上依赖于原料无菌粉末的质量、消费工艺和环境控制的无菌保证程度。2.3 粉针剂消费线组成和影响要素为了实现粉针剂产品的消费，并能有效控制产品的质量，一条粉针剂消费线必要的组成系统和影响要素可概括为：人员、厂房、设备、公用系统、设备、物料、及其相关的辅助和监控设备、控制措施等。这些组成系统和影响要素都或多或少的会对产品的质量产生影响。一条粉针剂消费线的组成和影响要素可如以下图所示：图2.3.1：粉针剂消费线组成和影响要素表示图粉针剂消费线组成和影响要素举例：表2.3.1：粉针剂消费线组成和影响要素表序号

13、组成或影响要素描画和举例人员消费操作人员、质量控制人员、人员素质、人员认识等物料无菌粉末原料药、西林瓶、胶塞、铝盖等方法分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处置、西林瓶的清洗灭菌和除热原工艺等环境干净区环境、干净厂房、设备、空调净化系统等设备分装机、洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机、灭菌柜等丈量装量测定、物料检验、产质量量检测、环境监测等第三章 粉针剂消费线验证需求分析3.1 验证概述/目的对于药品消费企业，无论是消费什么剂型的产品，无论是药品消费企业的消费部门还是质量部门，要想在竞争日益猛烈的市场中继续生存下去，那么就得以较低的本钱消费出具有一定质量的产品。因此，为了满足法规规范、质量保证和本钱等方面的要求，

14、药品消费企业都很关怀所采用的消费工艺能否可以继续稳定地消费出符合预定要求的质量规范的药品。验证那么能促使工艺优化和改良、保证产质量量、提高消费率和降低本钱，促进药品消费企业实现其期望，继而促进企业能在市场中坚持良好的竞争力生存下去。3.1.1 验证的定义：验证的定义可追溯至1970s，定义有很多种。 FDA于1987年发布的将验证定义为：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently

15、produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes. 3验证随着消费技术的不断开展和逐渐的广泛和深化的实施，逐渐分作了两部分：设备设备确实认和工艺的验证。2021年SFDA发布的 中即把验证和确认别分开来，定义如下：验证证明任何操作规程或方法、消费工艺或系统可以到达预期结果的一系列活动1。确认证明厂房、设备、设备能正确运转并可到达预期结果的一系列活动1。SFDA 2021年 第14章 附那么3.1.2 验证的目的验证首要的、必然的目的可以说是满足法规规范的要求。这其实也是对全球医药

16、消费企业、各工艺的要求。全球各地的法规监管部门也都期望各个消费企业能对其工艺进展验证，确保消费工艺的可靠性和一致性。这也反映了验证要求全球一致化的趋向。在美国FDA的现行GMP、CFR Part 210-211中整合表达了对验证的一些要求4，如： 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. 211.110

17、 Sampling and testing of in-process materials and drug products (b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and d

18、etermined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. . 211.113 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Su

19、ch procedures shall include validation of any sterilization process.SFDA 2021年对验证由以下要求1： 第一百三十八条企业该当确定需求进展确实认或验证任务，以证明有关操作的关键要素可以得到有效控制。确认或验证的范围和程度该当经过风险评价来确定。第一百三十九条企业的厂房、设备、设备和检验仪器该当经过确认，该当采用经过验证的消费工艺、操作规程和检验方法进展消费、操作和检验，并坚持继续的验证形状。第一百四十条 该当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目的：一设计确认该当证明厂房、设备、设备的设计符合预

20、定用途和本规范要求；二安装确认该当证明厂房、设备、设备的建造和安装符合设计规范；三运转确认该当证明厂房、设备、设备的运转符合设计规范；四性能确认该当证明厂房、设备、设备在正常操作方法和工艺条件下可以继续符合规范；五工艺验证该当证明一个消费工艺按照规定的工艺参数可以继续消费出符合预定用途和注册要求的产品。为了指点各消费企业良好执行验证和确认，美国和欧盟等组织还发布了针对性的指南2，如下表所示：表3.1.1：欧美验证和确认指南列表 2机构或组织文件称号General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and

21、 FDA Staff 美国食品药品监视管理局FDA 软件验证的根本原那么：企业和FDA 人员的最终指南Guideline On General Principles Of Process Validation 工艺验证通用原那么指南欧洲药品管理局EMEA EC GMP Annex 11 Computerized Systems 欧盟GMP 附录11 计算机化系统Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 欧盟GMP 指南附录15，确认和验证国际制药工程协会(ISPE)

22、 GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合GxP 法规要求的计算机化系统的风险管理方法药品检查协作组织PIC/SPI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation验证总方案、安装确认和运转确认、非无菌工艺验证、清洁验证PI 011Good Practices for Computerize

23、d Systems in Regulated “GxPEnvironments在GxP 监管环境下的计算机化系统规范药品注册规范技术要求国际协调会ICH Q2R1 Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法验证：文本和方法学另外，经过验证可以很好地了解工艺和控制工艺，保证产质量量和提高产质量量。工艺经过验证，通常就是一个有效的工艺，可以减少不合格，报废和返工，减少资源的浪费；经过验证也可以适当减少消费中间过程的取样和检验等。如此，经过验证减少了有形和无形的资源浪费，从而降低消费正本，提高消费效率。3.2 粉针剂消

24、费线对验证的需求一条粉针剂消费线假设要实现继续稳定的消费出符合预定要求的产品，那么就需求确保其组成和影响要素见本文2.3：粉针剂消费线组成和影响要素可以得到有效控制如图3.2.1，即需求对消费线中影响产品消费和质量的各个组成要素和影响要素及工艺进展确认或验证。工艺输入输出物料、人员、设备、环境控制方法、丈量等产品、稳定工艺等图3.2.1 粉针线输入、输出和控制关系图3.2.1 人员人员是最重要的组成和影响要素。经常可以看到，消费和质量控制过程中发生的一些偏向、失误都是由于人员的不规范操作引起的。对于人员，主要是采取定期的培训来提高其认识和素质，从而确保工艺稳定和产质量量。需求确认人员可以按确认

25、的工艺进展正确的操作和控制。对于粉针剂的人员还应有相应的无菌制剂消费和微生物学方面的阅历和知识。3.2.2 物料物料普通包括原料、辅料和包装资料。对于粉针剂，原料即无菌药粉，首先要确保其符合预定的质量规范；包装资料中的“瓶-塞-盖包装体系要确保不会影响制剂废品的质量，包装体系密封，瓶子和胶塞不会和药品发生反响，不会引入异物等。3.2.3 方法粉针剂消费线，“方法涉及消费过程工艺、控制方法等，详细如：分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处置、西林瓶的清洗灭菌和除热原工艺、过程中的质量控制方法等。对于方法，需求确认该方法的正确、可靠和有效，确保按所确定的方法可以继续稳定的到达预期目的或结果。如无菌药粉的无菌

26、分装工艺，需求进展培育基无菌分装工艺模拟实验，确认按预定的分装方法可以在工艺允许的范围内分装出合格的、无菌的粉针剂产品；清洗/灭菌工艺需求确认运用的清洗/灭菌方法和步骤能把剩余的产品和其他一些不用要的物质去除掉，或者能杀灭一定限制的微生物，到达预期的清洗/灭菌效果，不会发生污染或交叉污染。3.2.4 环境在粉针剂消费过程中，不同的消费操作需求不同的干净环境和场所，和提供必要的设备系统。这些场所和设备系统普通包括有干净厂房如分装间、洗瓶间、胶塞预备间、清洗灭菌间、人员净化和物料净化通道等、空调净化系统、自动化监控系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、紧缩空气系统等设备系统。这些设备系统普通

27、有设计、建造、确认、日常运转和维护等阶段，各阶段都需求进展确认，确保其设计、建造和日常维护等可以为药品消费提供所需求的、适宜的干净环境和场所，并且不会对药品消费呵斥不良影响。3.2.5 设备粉针剂消费过程中所运用的主要设备有：洗瓶机、隧道烘箱、分装机、轧盖机、胶塞清洗灭菌设备、干热灭菌柜、湿热灭菌柜、贴标机及其他外包装设备等。这些设备都直接或间接的和药品直接接触，直接或间接地影响到最终产品的质量。在GMP规范当中对药品消费过程中所运用的设备的设计和安装、维护和维修、运用和清洁均有特定的要求。需求确认药品消费设备的设计、安装、构造、功能、维修保养等等能满足消费和规范需求。3.2.6 丈量丈量包括

28、丈量所运用的仪器仪表和丈量方法。药品消费过程中需求运用仪器仪表和丈量方法来监测和控制消费过程、物料、中间产品和废品的质量。因此必需确保所运用的仪器仪表和丈量方法准确、可靠。仪器和仪表包括消费和检验过程中所运用的仪器和计量器具。需求定期对这些仪器仪表的准确度和准确度进展校准确认。检验方法是丈量方法的主要组成部分。经过一定的检验方法检测药品消费过程中所运用的物料、中间产品和废品等的各项质量目的，监控消费过程和产质量量。需求确认或验证这些检验方法的适用性、准确度、准确度、灵敏度和稳定性。丈量的准确性是验证的根底和前提条件，在验证前首先要确保监测、控制和评价所运用的丈量仪器和丈量方法是准确可靠的。综上

29、，一条粉针消费线的验证需求可如下表所示：表3.2.1 粉针剂消费线验证需求表示表组成或影响要素需求进展验证检测校准培训人员物料干净厂房HVAC系统水系统PW&WFI纯蒸汽系统工艺用气紧缩空气/氮气等自动化监控系统EMS或BMS洗瓶机胶塞清洗灭菌设备隧道烘箱西林瓶干热灭菌和除热原设备分装机轧盖机湿热灭菌柜干热灭菌柜贴标机其他外包装设备清洗方法灭菌方法无菌分装工艺计量仪器仪表检验方法第四章 风险评价程序4.1 “以风险为根底的由来2002年8月，美国FDA提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century，2004年9月发布最终文稿，并将其称为 发Risk-b

30、ased approach该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为根底的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的运用，引入了“工艺分析技术Process analysis technology，PAT、实时放行real-time release等新的概念。并初次在风险管理的根底上提出质量源于设计的理念“build quality into product随后，在ICH Q部分中添加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为根底的法规框架：Q8 药品研发：从已有的阅历数据到 QbD、PAT 和设计空间。Q9 质量风险管理：从无认识的运用到系统的风险管理理念、程序和评价工具。Q10

31、质量体系：从条款的符合性GMP审核表到质量保证体系符合性，并经过继续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。中国食品药品监视管理局于2021年发布的新版GMP采用了ICH Q9的根本原那么。引入风险管理的工具，要求企业建立风险管理的理念和程序。对于验证明确要求要经过风险评价确定验证范围和验证程度。2021 修订版1：第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，以保证产质量量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、方式及构成的文件应与存在风险

32、的级别相顺应。4.2 风险评价的管理程序风险：风险通常是指损害发生的能够性和严重性的组合，ICH Q9将“可监测性参与到要素组合之中。风险管理程序贯穿于整个产品的生命周期。其程序如以下图所示：不可接受启动质量风险管理程序风险评价风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/ 输出风险审核风险审核风险交流风险管理工具图4.2.1：风险管理程序图64.3 风险评价方法风险评价方法有很多种，根据不同的评价对象可以选用不同的评价方法和工具。可以采用公认的风险管理工具和/或内部程序如SOPs来评定和管理风险。ICH Q9列出了以下几种风险评价方法/工具6：根本风险管理简易方法流

33、程图，检查表等失效方式的效应分析FMEA失效方式、影响及危害性分析FMECA判别图分析FTA危害分析和关键控制点HACCP危害的可操作性分析HAZOP预先危害分析PHA风险排序和过滤辅助统计工具4.4 风险评价之于验证通常我们做任何事情都是有缘由的。那么当我们要安排去做验证的时候，为什么要做验证、要验证什么、在哪里和如何做验证呢。从这一角度看，那么，风险评价管理工具的运用就给出了很好的答案，使我们清楚为什么要做验证、要验证什么、在哪里和如何做验证。经过风险评价，也有助于企业合理有效的利用资源，着力于处理重要的和关键的工艺和质量问题如图4.4.1所示。防止将资源浪费在不重要的事情上，也就是俗话常

34、说的“好钢要用在刀刃上。同时，在验证中运用风险评价管理工具是法规规范明确要求的。Design For ImpactSystemsIndirect/No ImpactDirectImpactCriticalNon-CriticalComponentsGEP onlyGEP + Qualification Practices 图4.4.1风险评价用于验证有助于合理有效的利用资源7资料来源：ISPE Baseline有效的利用资源规范明确要求的。“好钢要用在刀刃上。、要验证什么、在哪里和如何做验证呢。从这。证这些影响到备等。这些设备都直接或间接的和药品Volume 4, Commissioning

35、and Qualification，2001第五章 基于风险确定验证范围和验证程度以粉针线为例，基于风险确定验证范围和验证程度。5.1 识别范围为了确定验证范围和验证程度，首先需求识别出粉针剂消费线和药品消费相关的一切要素。粉针剂的组成和影响要素如2.3所述，有人员、物料、环境、方法、设备和丈量。这些相关要素假设按确认和验证的定义分类，也可以分为厂房、设备、设备和检验仪器，以及消费工艺/操作规程、检验方法和清洁方法。下表表5.1.1是识别的结果本文将以消费为主，不涵盖粉针剂消费相关的检验仪器和检验方法。对于检验相关的仪器设备和检验方法建议根据其特点参照“USP1058分析仪器确认和“USP12

36、25药典规程的验证和“USP1226药典规程确实认进展识别和分类确认：表5.1.1 粉针剂消费线要素识别汇总表序号系统称号系统范围厂房粉针消费用干净厂房粉针线消费干净区域，包括其平面规划、人物流走向等。中间产品储存粉针线包装区域中间产品常温储存间。公用设备系统饮用水系统储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表纯化水系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表注射用水系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含运用点热交换安装及其灭菌安装工业蒸汽系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤安装纯蒸汽系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含

37、终端过滤安装紧缩空气系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤安装空气净化系统粉针线消费干净区域的空调送风、回风和排风消防系统粉针线消费和辅助区域的消防系统EMS粉针线消费区域环境在线监测系统设备洗瓶机含西林瓶上料、清洗安装，至隧道烘箱预热段前；包括紧缩空气、注射用水、循环水过滤安装隧道烘箱隧道烘箱进瓶、隧道和出瓶及该设备的控制柜等分装机注射剂瓶缓冲盘、送瓶机构、分装系统、胶塞保送和半压塞机构、出瓶、分装机层流维护安装、电控系统轧盖机进瓶安装、检瓶安装、铝盖保送加料安装、轧盖安装和计数、出瓶转盘、控制系统等灯检设备灯检台胶塞清洗灭菌柜胶塞进料口、胶塞清洗灭菌柜、控制系统、

38、胶塞出料口器具灭菌柜灭菌柜及其控制柜干热灭菌柜灭菌柜及其控制柜工衣灭菌柜灭菌柜及其控制柜铝盖灭菌柜灭菌柜及其控制柜洗衣机洗衣机干衣机干衣机紫外灯紫外灯除尘柜除尘柜传送窗工衣清洗间-收脏工衣间传送窗、工衣灭菌间-C级穿衣间传送窗贴标机进瓶转盘、瓶子保送、贴标签、计数安装和控制系统等外包装设备包括外包过程中所运用的设备：阐明书折叠机、封箱打包机等计量仪器包括消费过程中所用的一切计量仪器：天平、尘埃粒子计数器、浮游菌采样器等清洁卫生人员卫生人员个人卫生管理、人员的更衣、人流通道净化、消毒措施设备卫生各设备的清洗、灭菌，其中设备可分为以下几类：和药品直接接触的设备有：分装器具、胶塞料斗等；不和药品直接

39、接触的消费设备有：除和药品直接接触外的其他药品消费设备消费辅助设备：干净区以外的设备，如工程设备厂房卫生厂房的天花板、墙壁、窗户、地面的清洁、消毒物料卫生进入各消费区域的物料的清洁、消毒工艺消费工艺粉针消费线无菌消费工艺，包括：称量、分装、压塞、轧盖，工器具的清洁灭菌、物料的清洁灭菌、设备的清洁灭菌等查阅SFDA，搜集法规规范对粉针消费线所涉及的设备、设备和流程等的要求。对于法规规范有明确要求的需求进展确认或验证。搜集结果如表5.1.2所示：表5.1.2 粉针线GMP相关法规规范要求汇总表法规要求相关系统药品消费质量管理规范2021年修订第四十条 对厂区的总体规划、厂区和厂房内规划的总体要求：

40、要求规划合理，防止污染和交叉污染。车间规划第四十二条 对厂房照明、温度、湿度和通风有要求，应“确保消费和储存的产质量量以及相关设备性能不会直接或间接地遭到影响。厂房、HVAC第四十三条 对“厂房、设备的设计和安装要求能防虫或其它动物进入，防止对设备、物料、产品呵斥污染。厂房第四十四条 对厂区人员的进入要求，兼顾厂房设计中应思索人员准入。人员卫生、厂房第四十五条 四该当保管厂房、公用设备、固定管道建造或改造后的开工图纸。厂房、HVAC、PW、WFI、PS、紧缩空气等第四十六条 四为降低污染和交叉污染的风险，对“厂房、消费设备和设备“要求合理设计、规划和运用，“该当综合思索药品的特性、工艺和预定用

41、途等要素。厂房、HVAC、消费设备第四十七条 对“消费区和储存区要求“空间足够，防止“混淆、交叉污染，防止消费或质量控制操作发生脱漏或过失。厂房、中间产品储存第四十八条 对厂房的干净区和非干净区的空调净化系统提出要求，“消费区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，不同干净级别和不同区域间应坚持一定压差，防止空气对产品带来污染或交叉污染。HVAC第四十九条 对“干净区的内外表墙壁、地面、天棚及其清洁提出要求。厂房、厂房卫生第五十条 “各种管道、照明设备、风口和其他公用设备的设计和安装要求易清洁，便于维护，防止对产品呵斥不良影响。厂房、消费设备、PW、WFI、PS、紧缩空气等第五十一条 对“

42、排水设备提出要求，便于清洁和消毒，并明确“该当大小适宜，并安装防止倒灌的安装，防止污染。PW、WFI、PS、设备第五十二条 五制剂的原辅料称量要求“在专门设计的称量室内进展，关注称量这一关键操作，防止过失、污染和交叉污染。厂房、车间规划第五十三条 对“产尘操作间要求“该当坚持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘分散、防止交叉污染并便于清洁。HVAC第五十四条 对“药品包装的厂房或区设计和规划，明确应“防止混淆或交叉污染。“同一区域内有数条包装线，该当有隔离措施。厂房、车间规划第五十五条 消费区应适度照明，“目视操作区域的照明该当满足操作要求。厂房第五十六条 消费区内中间控制区域，“不得给药品带来

43、质量风险。厂房、车间规划第六十八条 厂房或车间规划中对休憩室的设置不应“呵斥不良影响。厂房、车间规划第六十九条 “更衣室和盥洗室人员通道设计要求，其中“盥洗室不得与消费区和仓储区直接相通。厂房、车间规划第七十条 对厂房或车间规划中“维修间的规划要求“尽能够远离消费区。对“干净区内的维修用备件和工具要求存放在“专门的房间或工具柜中。厂房、车间规划第七十八条 七消费用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废该当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。车间规划第八十五条 “已清洁的消费设备该当在清洁、枯燥的条件下存放。要求车间规划设计中就应对已清洁设备的存放条件加以思索，防止二次污染车间规划

44、第一百一十八条和第一百二十四条 对“中间产品和待包装产品和“印刷包装资料、“切割式标签或其他散装印刷包装资料储存条件的要求，应防止因储存不当对产品呵斥不良影响或产生混淆。中间产品储存、车间规划第一百八十八条 为防止混淆或交叉污染，要求尽量一样操作间内不得“不同种类和规格药品的消费操作。这在设计车间规划和消费安排时需求加以思索厂房、车间规划第一百九十六条对消费厂房人员准入提出要求。这在厂房或车间规划时，可以思索采取设计相应的门禁安装，也可以在日常消费管理中要求。厂房、车间规划第一百九十七条 对消费过程中的防止污染和交叉污染的措施有明确要求，如：不同种类的区域分隔、不同干净级别间的缓冲和排风、空气

45、的防倒灌和污染与交叉污染的防备、消费用气体的过滤和排放污染防备措施等；引荐采用密闭系统消费。厂房、车间规划、HVAC第二百零六条 包装线隔离、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。这在厂房和车间设计规划时需求加以留意，同时消费安排时留意包装的隔离和防备措施。厂房、车间规划第一百四十条 对“确认与验证的文件和记录要求：要求“厂房、设备和设备设计、安装、运转和性能应加以确认，对工艺进展验证，证明其符合预定用途，到达预期目的。验证要求第一百四十一条 其中明确要求对“新的消费处方或消费工艺在之前应验证，确保处方和工艺符合注册要求。验证要求第一百四十二条 明确对“影响产质量量的主要要素，如原辅料、

46、与药品直接接触的包装资料、消费设备、消费环境或厂房、消费工艺、检验方法等的变卦应进展确认或验证，应符合药品监管要求。验证要求第一百四十三条 明确“清洁方法该当经过验证，对清洁验证的关键点做了明确要求，如：“该当综合思索设备运用情况、所运用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限制、残留物检验方法的灵敏度等要素。验证要求药品消费质量管理规范2021年修订附录 无菌药品第五条 对“无菌药品消费的人员、设备和物料走向或运输过程中的净化、防止污染和交叉污染做了要求。在车间规划设计和空调净化系统设计和监控中需留意。车间规划、HVAC第六条 对消费工艺中的重点操作要求分区进展

47、，如“物料预备、产品配制和灌装或分装等，这在车间规划设计时就应良好设计。车间规划第七条 明确无菌药品消费的干净区级别“该当根据产品特性、工艺和设备等要素确定，尽能够降低微粒或微生物的污染风险。车间规划、HVAC第八条 明确“干净区干净度设计要求，包括“静态和“动态的规范。这在车间干净区规划和空调净化系统设计时应得到满足。车间规划、HVAC第九条 该条对“无菌药品消费所需的干净区级别划分做了明确的要求，如“高风险操作区包括“灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或衔接操作的区域，该当设计为A级区等。这也是车间干净区规划和空调净化系统设计时应符合规范要求，防止过失、污

48、染和交叉污染。车间规划、HVAC第十三条 该条对无菌药品的消费操作环境做了参照例如，进一步明确了不同区域可进展的消费操作，指点消费企业精确实施。车间规划、HVAC第十七条 对无菌消费工艺所用的关键设备如“吹灌封设备、人员和环境做了明确要求。该条涉及到厂房规划、空调净化系统设计和吹灌封关键设备的设计要求。车间规划、HVAC、吹灌封设备第十八条 对无菌消费工艺的中心操作工艺“吹灌封的消费和质量控制环节中关键本卷须知进展了明确要求，要求应特别留意“设备的设计和确认、“在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、环境、操作人员，以及“关键区域内的操作，包括灌装开场前设备的无菌装配。要求涵盖人、机、料、法、

49、环等各种影响要素。消费设备、设备卫生、人员卫生、工艺、验证第二十五条 该条对干净区的人员卫生提出了较详细的要求。人员卫生第二十六条 对“干净区所用任务服的清洗和处置方式要求防止任务服带来污染。人员卫生第二十七条 “干净厂房的设计，该当尽能够防止管理或监控人员不用要的进入。特别是B级区可视化设计，防止人员带来不用要的污染和不良影响。车间规划第二十八条 “干净区内货架、柜子、设备、门等设计和清洁要求。厂房、消费设备第二十九条 对水池、地漏及其排水安装的“设计、规划和安装维护做了明确要求，防止污染和微生物的侵入。这在车间设计或设备排水设计安装时需思索并加以确认。厂房、车间规划、设备第三十条 对车间规

50、划中的人员通道的厂房设备、环境、空气净化措施等做了详细的要求，目的是尽能够降低人员带来的污染。在厂房和车间规划设计、空调净化系统设计时需加以思索和确认。厂房、HVAC、车间规划第三十一条 对于气锁间门的联锁设计要求。厂房第三十二条 明确干净区的环境和净化才干需求维持和维护，“该当特别维护已清洁的与产品直接接触的包装资料和器具及产品直接暴露的操作区域。HVAC第三十五条 对轧盖区域的特殊性做了明确，要求能防止微粒的污染。车间规划第三十六条 对传送带在不同区域间穿越做了严厉规定，目的是防止污染和交叉污染，涉及设备、和车间规划设计。消费设备、车间规划第三十七条 三消费设备及辅助安装的设计和安装要求，

51、目的是尽量减少在干净区的操作环节和影响，减低污染能够性。消费设备第四十二条 对无菌消费用气体净化和无菌做了明确要求。HVAC、氮气、紧缩空气第四十三条 对干净区清洁和消毒做了明确要求。 厂房清洁第五十五条 对清洗完成后包装资料、容器和设备要求应防止被再次污染。清洁第五十九条 对无菌工艺用的“包装资料、容器、设备和任何其它物品要求都该当灭菌才可进入无菌区，防止污染。车间规划、灭菌设备第六十一条 对无菌工艺中采用的灭菌方式做了要求。灭菌设备、灭菌工艺第六十二条 对灭菌工艺提出要求，并要求对灭菌工艺进展验证。灭菌工艺第六十三条 要求“任何灭菌工艺在运用前必需进展验证，验证方法有：物理检测手段和生物指

52、示剂实验。灭菌工艺第六十四条 对无菌消费的灭菌工艺要求定期进展再验证。灭菌工艺第七十条 阐明“热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，并对灭菌工艺的验证、控制和防污染以及已灭菌产品或物品的再污染提出要求。验证和风险分析时需留意该条规范的细节要求。灭菌工艺第七十一条 对湿热灭菌工艺的关键环节控制和防污染措施提出了明确要求。湿热灭菌设备、工艺第七十二条 对干热灭菌工艺的关键环节控制和防污染措施提出了明确要求。干热灭菌设备、工艺第七十六条 要求无菌消费工艺中，小瓶压塞后至轧盖前应采取防污染措施。该条涉及车间规划或设备设计。车间规划、设备第七十九条 要求对无菌产品的进展100%的外观检查。如采用灯检法，那么

53、对灯检的条件及人员和确认提出了明确要求。灯检设备5.2 系统影响性评价对粉针剂消费线所识别出的一切组成和影响要素进展系统影响性评价。系统影响性评价将评价确定系统对用药平安、产质量量和数据完好性的总体影响，从而将系统划分为：直接影响系统、间接影响系统和无影响系统三种类型。根据下表所列问题评价系统影响，从而划分该系统类别8：表5.2.1 系统影响评价表序号 描画是/否1系统能否用于产生、处置或控制法规要求的相关药品平安和涉及注册工艺有效性的数据信息？2系统能否用于提供断定产品合格或不合格的数据？ (如：关键工艺参数记录安装)3系统能否控制关键质量属性和关键工艺参数？4系统能否和产品直接接触如：配料

54、罐或者接触到产品直接接触的外表如：CIP最终用水？5系统能否用于提供产品组成成分或消费过程中的溶剂？ (如：注射用水、纯化水)6系统能否用于消毒或灭菌？ (如：纯蒸汽)7系统能否用于维护产品形状，如维护产品平安、性状、纯度或无菌等？8系统能否是工艺控制系统或者含有工艺控制系统，并且没有用于在线的控制系统性能的独立验证系统？ (如：PLC)9系统不和产品直接接触，不直接影响用药平安、产质量量和数据完好性，但是用于支持直接影响系统？系统分类：回答以上9个问题，假设第1至8个问题的任一回答是“是，那么该系统就为直接影响系统；假设第1 至8问题一切回答都是“否，第9个问题回答是“是，那么该系统为间接影

55、响系统；假设以上9个问题回答都是“否，那么该系统是无影响系统。 系统影响评价流程图如以下图所示：识别系统明确系统范围该系统能否对用药平安、产质量量和数据完好性有直接影响？ 该系统能否和一个直接影响系统相关联？ 无影响系统间接影响系统直接影响系统是Yes否否是Yes法规符合性评价：能否有相关法规要求？图5.2.1 系统影响评价流程图8对于无影响系统，不需求再进展进一步的风险评价，也不需求再进展确认或验证；对于间接影响系统和直接影响系统，根据系统/设备/流程的复杂性、新颖性和用途，来确定能否需求进一步的评价。如：系统/设备/流程组成简单，系统/设备是标配且已普遍运用等这些情况下，可不用再进展进一步

56、的功能性风险分析；系统/设备/流程复杂，或是根据特定要求定制设计，那么有必要进展进一步的功能性风险分析。确定能否需求进展确认或验证，及其验证程度。不同类别的影响系统对应需进展的验证活动简要如下表5.2.2所示：表5.2.2 系统类别及其验证活动确定表风险高中低系统类别直接影响系统间接影响系统无影响系统验证活动需求进展确认或验证根据情况确定能否需求进展确认或验证不需求进展确认或验证粉针线系统影响评价结果如下表所示：表5.2.2 粉针线组成和影响要素系统影响性评价结果汇总表序号设备/系统称号设备系统影响评价工程系统复杂？直接影响间接影响无影响1234567891厂房1.1粉针消费用干净厂房N/AN

57、/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A1.2中间产品储存非特殊条件储存N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2公用设备系统2.1饮用水系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.2纯化水系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.3注射用水系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.4工业蒸汽系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.5纯蒸汽系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.6紧缩空气系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.7粉针消费线空气净化系统N/AN/AN/A

58、N/AN/AN/AN/A2.8消防系统N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.9EMSN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3设备3.1洗瓶机N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.2隧道烘箱N/AN/AN/AN/AN/AN/A3.3分装机N/AN/AN/AN/A3.4轧盖机N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.5灯检设备N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.6胶塞清洗灭菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.7器具灭菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.8干热灭菌柜N/AN/AN/AN/AN

59、/AN/AN/AN/A3.9工衣灭菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.10铝盖灭菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.11层流车N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.12洗衣机N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.13干衣机N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.14紫外灯N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.15传送窗N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.16贴标机N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.17外包装设备N/AN/

60、AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.18计量仪器如pH计、天平等N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4清洁卫生4.1人员卫生N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.2设备卫生和药品直接接触设备N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.3设备卫生不和药品直接接触设备N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.4设备卫生消费辅助设备N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.5厂房卫生N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.6物料卫生N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A5工艺5.1消费工艺