第六篇血清阴性脊柱关节病

1、第六章 血清阴性脊柱关节病邹和建【概述】血清阴性脊柱关节病(Spondylarthropathy,SpA) 是一组以脊柱和外周关节病为主，多系统受累的系统性炎性疾病。70年代初， Wright 和 Moll 将血清类风湿因子(rheumatoid factor,RF) 阴性的关节炎统称为血清阴性关节炎，因该组疾病易并发脊柱炎，故又称血清阴性脊柱关节病。目前认为该组疾病包括：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis ， AS)、赖特综合征(Reiter Syndrom,RS) 、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA) 、反应性关节炎(reactive a

2、rthritis,ReA) 、炎性肠病关节炎、幼年发病的脊柱关节病和一组分类未定的所谓“未分化脊柱关节病”。有学者还将Whipple病和白塞病纳入SpA范围。该组疾病有以下共同特点：有家族聚集倾向；与HLA-B27基因有不同程度的相关；在临床表现上有很多共同和重叠之处；外周关节炎常为病程中突出表现；类风湿因子阴性( 准确地说，类风湿因子阳性率与正常人相似) ；无类风湿皮下结节；有不同程度的骶髂关节炎；病理变化以肌腱端周围和韧带附着于骨的部位为主( 附着端炎) 而非滑膜，也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤，而【发病机制】尚不明了。目前研究认为，环境因素与遗传特性( 易感性 ) 是导致SpA发病

3、的两个重要因素。研究发现，血清阴性脊柱关节病与HLA-B27有密切关联，AS患者中HLA-B27阳性率高达90% 95%， 赖特综合征或反应性关节炎为60% 80%， 银屑病关节炎为50%，而正常人群中HLA-B27阳性率仅为4% 8%。 在 HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中，有 10%27% HLA-B27阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B27与 SpA密切相关。以前认为HLA-B27可能是易感基因，也可能是与其他致病基因连锁不平衡而在SpA患者中阳性率增高，但近年在HLA-B27转基因大鼠研究中发现，大鼠在接受了HLA-B27基因后所表现的脊柱关节病以及全身表现与人类SpA酷似，

4、这更支持HLA-B27与 SpA的直接相关。但在HLA-B27阳性患者中， 仅有2%发生SpA， 而在AS患者中，亦有10%患者为HLA-B27阴性，因此认为HLA-B27并非直接致病基因，而是这组疾病的易感基因。感染是血清阴性脊柱关节病发病的另一重要因素。肠道和泌尿道感染后可引起赖特综合征，福氏志贺痢疾杆菌、沙门菌属、耶而森菌和幽门螺杆菌感染可导致反应性关节炎，以及肠道肺炎克雷白杆菌感染与AS相关都支持这一观点。国内研究发现，肺炎克雷白杆菌表面固氮酶第188 193位的6个氨基酸多肽结构与HLA-B27超变区第72 77位 6个氨基酸多肽结构相同，提示微生物表达的抗原与B27抗原相似，微生物

5、抗原被视为异物而引起剧烈免疫反应，但同时与自身组织交叉反应引起发病。这一学说称为“分子模拟机制”。其他一些学说认为HLA-B27可能是病原体抗原的受体，与抗原结合后呈递给T细胞而导致发病。另外T细胞【临床表现、实验室检查及X线表现】血清阴性脊柱关节病的共同特点为侵犯脊柱、外周关节和关节周围结构，常伴有特征性关节外表现。主要的几种疾病特点见表22-6-1 。表 22-6-1 几种血清阴性脊柱关节病临床比较强直性 脊柱炎Reiter s综 合征银屑病关 节炎肠病性关 节炎反应性关 节炎未分化脊 柱关节病性别男女男女男女男女男女男女年龄16 30青中年任何年龄任何年龄任何年龄任何年龄为多起病方式缓慢

6、急不定缓慢急不定HLA-B27 90608020 ( 有 95% 95%+炎下肢上肢下肢上肢上肢下肢下肢上肢下肢上肢下肢上肢葡萄膜炎+结膜炎-+-+-皮肤指甲-多见几乎全有-受累 粘膜受累-+-+-尿道炎-+-脊柱受累+自限性-缓解、复 发-（ 一 ） 强直性脊柱炎男性发病明显高于女性，发病高峰年龄为20 30岁，40岁以后及8岁以下发病者少见。国内部分地区患病率约为0.3%，本病发病缓慢，开始感到腰背部或腰骶部不适或疼痛，有时可放射至髂嵴或大腿后侧，疼痛可因咳嗽、喷嚏或其他牵扯腰背的动作而加重。清晨或久坐、久站后腰背部疼痛加重并伴僵硬感，活动后疼痛及僵硬可缓解，数月或数年后可出现胸或颈椎疼痛

7、，进行性脊柱运动受限甚至僵硬、畸形。半数左右的患者以外周关节为首发症状，几乎绝大部分患者在病程中均出现外周关节症状，以髋、膝、踝和肩关节居多。髋关节受累高达66%，出现髋部疼痛，活动障碍，有时患者主诉为腹股沟处疼痛，其中三分之一患者发展为关节强直。肌腱、韧带骨附着点炎症为AS特征性改变。胸肋关节、胸骨柄、胸骨联合等部位附着点炎症可导致胸痛、呼吸受限；跟腱、足弓附着点炎症可导致站立、行走时疼痛。患者全身症状一般较轻，少数有低热、疲劳和体重下降。虹膜炎或虹膜睫状体炎见于四分之一的患者，部分可先于AS关节症状出现；其他全身改变包括主动脉瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全、心脏扩大、房室传导阻滞和束支传导阻滞

8、，见于3.5% 10%患者。肺部改变为：双肺上部纤维化、囊状变，甚至空洞形成；四分之一患者有慢性中耳炎改变； 由于脊柱骨折导致脊髓压迫可出现相应的神经症状；慢性进行性马尾综合征为强直性脊柱炎后期罕见而重要的并发症，表现为尿道、肛门括约肌功能不全，大腿或臀部痛觉消失，逐渐发展为尿、便失禁、阳痿等其发生原因未明。肾脏损害少见，主要为IgA肾病和肾淀粉样变。早期强直性脊柱炎体征不多，可有骶髂关节、髂嵴、耻骨联合等部位以及肌腱、韧带附着点压痛。有周围关节或关节外表现者可有相应的体征。随着疾病的发展可见明显脊柱关节活动障碍甚至畸形。“4”字试验、骶髂关节压迫试验、髂嵴推压试验、骨盆侧压试验阳性提示骶髂关

9、节炎。枕墙距0cm，胸廓活动度2.5cm以及Schober试验 4cm活动期患者血沉增快，血清C反应蛋白增高，RF阴性，HLA-B27阳性率大于90%，近半数血清抗肺炎克雷白杆菌抗体水平增高。X线骶髂关节摄片具有特征性，表现为关节边缘模糊、骨质糜烂、骨硬化、关节间隙变窄及关节融合等，脊柱X线早期有椎体方形变，椎小关节模糊和轻度椎旁韧带钙化，晚期椎间盘钙化，纤维环及前后韧带钙化、骨化、并有骨桥形成，形成“竹节样改变”儿童强直性脊柱炎(juvenile ankylosing spondylitis,JAS) 临床特点：8岁至16岁间发病，以外周关节( 尤其是膝、髋关节) 以及附着端炎为主要表现，足

10、根、足弓受累常见。全身症状，如发热，较成年人发病多见。中轴关节表现不明显。X现骶髂关节炎常在发病数年后才出现，故 X线检查意义有限。HLA-B27阳性对JAS诊断价值远大于成人 AS女性强直性脊柱炎：发病较晚，外周关节，尤其是膝关节受累多于男性，耻骨炎多见，脊柱受累少，疾病预后较HLA-B27阴性强直性脊柱炎：发病年龄较大，急性虹膜炎不如HLA-B27阳性者多见，（ 二 ） 赖特综合征（Reiter syndrom） 消化道或泌尿道感染3 30天后出现关节炎、非淋球菌性尿道炎及结膜炎为赖特综合征三联症，亦称完全型赖特综合征；只有初始感染 （ 尿道炎、宫颈炎或痢疾） 和随后发生的关节炎，而无无菌

11、性尿道炎、结膜炎者为不完全型赖特综合征。在前驱感染后3 30天（多数在2周内）发病，首发症状以尿道炎居多，其次为结膜炎和关节炎。全身症状有发热、体重骤减、衰弱和大汗。关节症状出现在初发感染2 4周后，多为非对称性多关节或少关节炎，轻重不等，主要累及膝、髋、踝等负重关节，也可累及肩、肘、跖、掌、骶髂关节。由于关节炎发作与消退期间隔出现，给人以“游走性”的印象。关节炎一般持续1 3月，个别病例长达半年以上，或可迁延不愈，最后演变为慢性关节炎。肌腱附着点病变和腊肠指（ 趾 ） 是较为特异的表现；还可有背部、足底、足跟、胸壁和下肢软组织刺痛。90%病例可出现非特异性泌尿生殖系炎症的症状和体征，表现为尿

12、频、尿痛、排尿困难、尿道分泌粘液或脓性分泌物，男性常并发前列腺炎、副睾炎、出血性膀胱炎等；女性偶可有阴道炎、宫颈炎或输卵管炎。三分之二病例可出现轻重不等的双侧结膜炎，约于1 4周内缓解。少数病例可出现角膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎、视网膜炎。25%病例出现皮损， 最常见于足底和手掌。皮疹开始呈棕色斑，迅速转为小丘疹，继而发展为脓疱疹，破溃后渗出液中含角化质，常在其他症状出现几周内发生，持续3 4周。其他临床表现尚有无痛性口腔浅表性溃疡、漩涡状龟头炎及心脏、神经系统和肺部受累等实验室检查可见血沉增快，C反应蛋白及外周血白细胞增高、类风湿因子及抗核抗体阴性。60% 80%患者HLA-B27阳性。尿道

13、分泌物检查见大量白细胞、常出现脓尿或伴血尿，但培养为无菌或非致病菌。X线检查早期无异常改变，随着病程进展，常见关节附近骨质疏松，关节腔变窄和骨侵蚀性改变。病程长者可有骶髂关节炎和脊柱韧带骨赘的X线表现。骨膜反应、足跟骨刺等附着端病变常被认为是Reiter 综合征X线特征。（ 三 ） 银屑病关节炎（psoriatic arthritis,PsA） 银屑病关节炎见于5%皮肤银屑病患者。发病高峰年龄约40岁。多数缓慢发病，约三分之一患者可起病较急，伴发热等全身症状。大部分患者关节症状在银屑病发病5 10年后出现，亦有三分之一患者先于银屑病或与银屑病同时出现。关节症状的轻重与银屑病皮损的活动性相一致。

14、目前将银屑病关节炎分为五型非对称性关节炎此型最常见，见于50% 70%患者中，以手、足的远端或近端指（ 趾 ） 间关节及跖趾关节多见，膝、髋、踝和腕关节亦可受累。由于伴发腱鞘炎症，受累的指或趾可呈典型的“腊肠指 （ 趾 ） ”远端指间关节炎此型为典型的银屑病关节炎。约占5% 10%，常伴有指甲凹陷、对称性多关节炎占 15%。有些临床上与类风湿关节炎较难鉴别，但受侵犯的关节不及类风湿关节炎广泛，畸形程度亦较轻。类风湿因子常阴性，类风湿结节罕见。银屑病脊柱炎见于20%银屑病关节炎患者。可出现骶髂关节炎、韧带骨赘。韧残毁性关节炎（arthritis mutilans） 见于5%患者中，出现手、足、脊

15、柱侵蚀性和破坏性多关节炎，可引起关节畸形和致残银屑病关节炎大多伴有银屑病皮损和指（ 趾 ） 甲病变。 三分之一患者伴炎症性眼病，如：结膜炎、虹膜炎等。少数患者可与类风湿性关节炎及强直性脊柱炎重叠。实验室检查类风湿因子阴性，少数患者类风湿因子阳性者须注意是否与类风湿性关节炎重叠。病情活动时血沉增快，免疫球蛋白以及血尿酸增高。银屑病脊柱炎患者中50%HLA-B27阳性。X线检查与类风湿性关节炎相似，但远端指 （ 趾 ） 间关节最易受累，骨质破坏严重者，指 （趾 ）骨末节远端可有骨质溶解，使之变细、变尖。形成“铅笔头”样。末节指 （趾 ）骨近侧端有侵蚀外，骨质增生、膨大，呈帽沿样，伴随着近端指骨变细

16、，形成“铅笔帽”样畸形。脊柱受累时，两邻近椎体中部之间的韧带骨化，形成骨桥，对称分布。骶髂关节炎早期为单侧或非对称性，晚期可发展为双侧骶髂关节（ 四 ） 炎性肠病关节炎在溃疡性结肠炎和克隆病（Crohn s disease） 等炎性肠病中，有15% 25%可伴有外周关节炎，以女性居多。关节病变常为单关节或少关节，非对称性、游走性，以下肢多发，三分之二患者有膝关节受累，半数累及踝关节。关节炎活动常与肠病活动一致，一般持续二个月，缓解后不遗留关节畸形。大约5% 10%的患者呈慢性经过，持续一年以上。腊肠指（ 趾 ） ，跟腱炎和跖底筋膜炎均可见。骶髂关节炎和脊柱炎发病隐袭，可表现为腰背、臀、胸或颈部

17、疼痛。腰和颈部运动受限及扩胸度减少。近四分之一患者可伴有皮肤结节红斑、网状青斑、血栓性静脉炎和小腿溃疡。3% 11%患者可伴发虹膜睫状体炎。X线检查受累关节可见明显异常，慢性病例可见关节糜烂及关节间隙狭窄，骶髂关节及脊柱受累者可见与强直性脊柱炎相似的X线表现。Whipple病为一多系统疾病，其突出表现为脂肪泻、明显消瘦、发热、关节痛，浆膜炎、淋巴结疼痛、贫血、白细胞增多和血小板增多等。多见于中年白人男性。该病患者大多有关节症状，且可比其他症状早出现10年以上。最常受累的关节为膝和踝，其他较少受累的关节依次为掌指、髋、肩、肘及跖趾关节。关节炎仅持续1 3周，消退后不遗留后遗症。骶髂关节炎和脊柱炎

18、的发生率分别占20%和 5%（五 ）反应性关节炎（reactive arthritis） 大约1% 3%的肠道或泌尿生殖系感染的患者发生反应性关节炎，一般在前驱感染1 2周后发病。典型表现为非对称性少关节炎，以膝、踝和跖趾等下肢关节多见。腊肠指（ 趾 ） 、跟腱炎、跖底筋膜炎及足跟痛常见。脊柱及骶髂关节受累者可有腰背痛。关节炎呈自限性，一般3 5个月消退，个别长达1年，转为慢性者少见。实验室检查可见白细胞增高、血沉增快、C反应蛋白增高、血清类风湿因子阴性，X线检查28%患者可有骶髂关节炎表现。（六）未分化脊柱关节病部分病例虽具有脊柱关节病的某些征象如：外周关节炎，X线检查有骶髂关节炎的放射学改

19、变，同时伴有HLA-B27阳性，但又不符合某一特定脊柱关节病的分类标准，即被称为未分化脊柱关节病（ undifferentiatedspondyloarthropathy ， USpA） 。其中可能包括AS早期患者或AS“流产型”，或尚待分化的混合或重叠类型等，尤以幼年病例中多见。【诊断与鉴别诊断】诊断：以前采用的脊柱关节病诊断标准较为严格，使较多早期患者排除在外。上世纪90年代以来，重新制订的ESSG及 Amor标准较为宽松，有利于早期或不典型患者的诊断，见表22-6-2 。强直性脊柱炎诊断标准见表22-6-3 、 22-6-4 。脊柱关节病分类标准（1992 年 ）表 22-6-2 ESS

20、G(European Spondylarthropathy Study Group)主要标准：炎性脊柱疼痛曾经有，或正患有脊柱疼痛，具有下列5项特征之4项。特征： a.45 岁以前发病b. 隐匿起病c. 伴有晨僵d. 活动后好转e. 至少持续3个月滑膜炎曾有或现在有非对称性下肢为主的关节炎次要标准：家族史一级亲属或二级亲属有下列任何一种疾病强直性脊柱炎银屑病 反应性关节炎急性眼葡萄膜炎炎性肠病银屑病过去或现在由医生诊断为银屑病炎性肠病过去或现在由医生诊断为Crohn s病、溃疡性结肠炎，并被X线或内窥镜检查证实交替性臀部疼痛过去或现在出现左右两侧臀部交替性疼痛附着点病变有或曾有跟腱和足底筋膜自

21、发性疼痛或压痛急性腹泻关节炎发生前一个月内急性腹泻尿道炎 关节炎发生前一个月内出现的非淋球菌尿道炎或宫颈炎骶髂关节炎双侧2 4级或单侧3 4级 X线改变（X 线分级：0 正常， 1 可疑， 2 轻度， 3 中度， 4 强直性改变）条主要标准+1条次要标准即可考虑诊断）表 22-6-3 诊断强直性脊柱炎的纽约标准诊断腰椎前屈、后伸、侧弯3个方向受限腰背痛史或现在症第 4肋间测量胸廓活动度2 5cm分级肯定强直性脊柱炎双侧 3 4级骶髂关节炎加1项以上临床标准单侧 3 4级或双侧2级骶髂关节炎加第1 项或第 2+3项临床标准可能强直性脊柱炎双侧3 4级骶髂关节炎而不伴有临床标准者X线骶髂关节炎分级

22、0级：正常级：可疑变化级：轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，但关节间隙无改变级：明显异常，为中度或进展性骶髂关节炎，伴有以下一项或一项以上改变；侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄，或部分强直级：严重异常，完全性关节强直表 22-6-4 诊断强直性脊柱炎的修订纽约标准诊断临床标准腰痛、僵3个月以上，活动后改善，休息无改善腰椎额状面和矢状面活动受限胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人放射学标准双侧骶髂关节炎2级或单侧骶髂关节炎3 4级分级肯定强直性脊柱炎：符合放射学标准和1项以上临床标准可能强直性脊柱炎：符合3项临床标准符合放射学标准而不具备任何临床标准( 应除外其他原因所致骶髂关节炎)HLA-B27检

23、测对SpA诊断的意义：尽管SpA与 HLA-B27基因密切相关，但是应该客观地评价HLA-B27基因对SpA诊断的价值。研究发现，在 SpA患者中，HLA-B27阳性者发病较早，更容易出现骶髂关节炎、脊柱炎、 急性前葡萄膜炎，临床症状也较为严重。相反，HLA-B27阴性者， 更多地表现为周围关节炎、指甲、 皮肤病变、炎性肠病或未分化脊柱关节病。HLA-B27并非SpA诊断的必备条件，HLA-B27阴性也不能除外SpA诊断。但是，在下列情况下，HLA-B27检测仍具有较大的临床意义：临床上高度怀疑SpA诊断又缺乏典型X线影象学证据时，HLA-B27阳性结果可显著增加诊断的正确性；在患有炎性关节病

24、变的儿童中，HLA-B27 阳性将提醒医生警惕SpA的可能性；在腰背疼痛及强直的患者中，且不伴有银屑病及炎性肠病时，HLA-B27 阴性血沉增快、C反应蛋白增高、贫血常提示疾病活动，而自身抗体检测多为阴性。鉴别诊断：SpA系一组疾病，根据前述的各自临床特点可以相互鉴别。但在临床表现不典型时，鉴别仍较困难。此外，SpA尚需与非SpA各种累及脊柱、关节的疾病进行鉴别。强直性脊柱炎与类风湿性关节炎鉴别要点见表22-6 5。此外尚需与致密性骨炎、弥漫性特发性骨肥厚(diffuse idiopaehic skeletal hyperosteosis,DISH)、机械性损伤或退行性下背部疼痛性疾病鉴别。致

25、密性骨炎几乎均见于生育后女性，骶髂关节一侧受累，关节间隙不消失，临床症状较轻。DISH多见于中老年人，男性多见。多表现为脊柱及周围关节的疼痛和僵硬，但脊柱活动很少受累。约半数伴有糖尿病。本病X线表现严重而临床表现相对较轻。机械性损伤及退行性下背痛多与活动有关，而 AS活动后僵痛减轻。Reiter 综合征表现为肢体单关节肿痛时，需与类风湿关节炎、细菌性关节炎、痛风性关节炎相鉴别。关节滑液检查发现致病菌或尿酸盐结晶分别为细菌性关节炎、痛风性关节炎的特征。银屑病的皮损及甲部病变有助于银屑病关节炎的诊断及鉴别诊断，但也有一些患者，尤其是儿童，关节病变可早于银屑病皮损及甲部病变，此时一段时间的临床随访观

26、察显得尤为重要。表 22-6-5 强直性脊柱炎与类风湿关节炎鉴别要点强直性脊柱炎类风湿关节炎种族差异白人发病率高无明显种族差异阳性家族史明显不明显遗传学特点HLA-B27阳性者多HLA-DR4阳性者多年龄高峰20 30岁30 50岁性别男性多见女性多见受累关节少关节、非对称、大关节多见，下多关节，对称性，小关节、大关节均肢多于上肢可，上肢多于下肢骶髂关节大多受累很少受累脊柱受累全部 （ 自下而上）仅累及颈椎类风湿结节无有主动脉瓣关闭不全可有无类风湿因子阴性多为阳性病理改变肌腱、韧带附着端病对称性、侵蚀性X线非对称性侵蚀性关节病伴新骨形对称性侵蚀性关节病成、关节强直和骶髂关节炎【治疗】药物在不同

27、类型SpA治疗中所起的作用不尽相同，其治疗策略也各异。Reiter 综合征、反应性关节炎往往有一定自限性，治疗目的在于缓解急性期症状，而AS系一慢性进行性过程，目前尚无根治方法，治疗目的在于缓解症状、修复和改善病变组织；防止脊柱和髋关节的僵直畸形，最大限度保护关节功能，防止残疾；晚期患者则在于宣教 应对患者进行疾病知识的正确宣教，使患者认识疾病的慢性过程及长期治疗的必要性及服药过程中可能出现的不良反应，增加信心积极进行系统锻炼和休息：除在急性发作期或心肺等重要脏器严重受损时需要休息外，应加强理疗NSAIDs（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs ）可抑制炎

28、症过程，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵。常用的药物有吲哚美辛、双氯芬酸类、奈普生、舒林酸等，吲哚美辛宜采用缓释制剂，每日1 2mg/kg。 phenylbutazone 疗效肯定，但因其致再生障碍性贫血的可能性，仅用于顽固病例中。在NSAIDs类药物选择上，目前倾向于使用选择性或特异性COX-2抑制剂，以减少该类药物对胃肠道、肾脏的毒副作用。糖皮质激素SpA很少需要全身使用糖皮质激素，但必要时可用于关节腔内注射，急性虹膜睫状体炎时，可滴眼或结膜下注射。发生肌腱附着端炎时，可行局部注射。 仅少数疾病严重的患者或严重内脏器官累及时，或对NSAIDs类药物过敏或不能控制症状者，可能需要小剂量糖皮质激素治疗。一般10mg/d以下，个别患者可能需要（四）改变病情药物（disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs） 对慢性患者或NSAIDs治疗无效者可使用DMARD。常用制剂为柳氮磺胺吡啶 s（水杨酰偶氮磺胺吡啶Salicylazosulfapridine ， SASP，） 2 4g/d ， 或甲氨蝶呤（MTX）每周7 15mg，但要在使用2 6月后方能见效。SASP对于周围关节和附着端炎效果较好，但