硝苯地平缓释片（II）CTD资料

1、注册分类化药6类资料编号 表鉴别（二）保留时间统计表样品名称主峰平均保留时间图谱编号页码空白溶剂-001空白辅料-002硝苯地平对照品-003硝苯地平缓释片（）自制品-004表3.2.P.5.3.3.3.1-2 中国药典流动相（甲醇-水（60：40）实验结果样品名称主峰杂质杂质图谱编号页码tR min纯度1角度纯度1阈值R理论板数tR min纯度1角度纯度1域值RtR min纯度1角度纯度1域值R甲醇混合对照品溶液12552信谊天平样光照破坏11737信谊天平样酸破坏10866信谊天平样碱破坏11104注：峰纯度合格标准：纯度角度纯度阈值。结论：中国药典流动相中酸破坏样品杂质峰、杂质峰纯度不合

2、格，且杂质峰与前杂质峰分离度不合格。碱破坏样品杂质峰纯度不合格。 表3.2.P.5.3.3.3.1-3美国药典流动相（乙腈-甲醇-水（50：25：25）实验结果样品名称主峰杂质杂质图谱编号页码tR min纯度1角度纯度1阈值R理论板数tR min纯度1角度纯度1阈值RtR min纯度1角度纯度1阈值R甲醇混合对照品溶液18017信谊天平光照破坏16938信谊天平样酸破坏17046信谊天平碱破坏17136注：峰纯度合格标准：纯度角度纯度阈值。结论：美国药典流动相中光照破坏样品杂质峰纯度不合格，酸破坏样品杂质峰纯度不合格，且杂质峰与前杂质峰分离度不合格。碱破坏样品杂质峰纯度不合格。;表3.2.P.

3、5.3.3.3.1-4英国药典流动相（乙腈-甲醇-水（9：36：55）实验结果样品名称主峰杂质杂质图谱编号页码TR min纯度1角度纯度1阈值R理论板数TR min纯度1角度纯度1阈值RTR min纯度1角度纯度1阈值R甲醇混合对照品溶液17410信谊天平光照破坏16169信谊天平酸破坏16138信谊天平碱破坏17450注：峰纯度合格标准：纯度角度纯度阈值。结论：各破坏样品溶液中，主峰、杂质、与前后峰分离度均符合规定，峰纯度均符合要求，但主峰保留时间达到45分钟,后续可能杂质洗脱时间可能过长。中国药典流动相改进流动相：甲醇-水（45：55）表3.2.P.5.3.3.3.2-2中国药典流动相改进

4、（甲醇：水-45：55）样品名称主峰杂质杂质图谱编号页码TR min纯度1角度纯度1阈值R理论板数TR min纯度1角度纯度1阈值RTR min纯度1角度纯度1阈值R甲醇混合对照品溶液16113信谊天平酸破坏13772信谊天平碱破坏13746注：峰纯度合格标准：纯度角度纯度阈值。结论：中国药典流动相改进中酸破坏样品杂质峰纯度不合格，主峰保留时间较长。 梯度洗脱梯度洗脱条件一 流动相：时间（乙腈）（甲醇）（水）-93655393655451040505016642053166420936556093655表3.2.P.5.3.3.3.2-3 梯度洗脱条件一结果样品名称主峰杂质杂质图谱编号页码TR

5、 min纯度1角度纯度1阈值R理论板数TR min纯度1角度纯度1阈值RTR min纯度1角度纯度1阈值R空白流动相混合对照品溶液26279信谊天平样光照破坏24711信谊天平样酸破坏24941信谊天平样碱破坏25480注：峰纯度合格标准：纯度角度纯度阈值。结论：各样品溶液色谱图中，硝苯地平主峰，杂质、分离度和纯度均符合要求，硝苯地平主峰保留时间约为33分钟，可作为本品有关物质检测方法，为确保杂质均能洗脱完全，考虑增加有机相洗脱比例和时间，结果与此条件作对比。梯度洗脱条件二 时间（乙腈）（甲醇）（水）-9365539365545104050501872105318721093655609365

6、5表3.2.P.5.3.3.3.2-4 梯度洗脱条件二结果样品名称主峰杂质杂质图谱编号页码TR min纯度1角度纯度1域值R理论板数TR min纯度1角度纯度1阈值RTR min纯度1角度纯度1阈值R空白流动相信谊天平样酸破坏23038信谊天平样碱破坏23114注：峰纯度合格标准：纯度角度纯度阈值。结论：在梯度一条件上，主峰洗脱后增加有机相比例，结果发现主峰、杂质、杂质分离度及纯度均合格，两者无明显差别，45分钟后，有机相比例（乙腈-甲醇 ）由梯度一的80%增加到90%，主峰后的杂质峰未见增加，梯度峰相应增加。因此选择梯度条件一可行。表3.2.P.5.3.3.3.3-2紫外扫描结果样品溶液吸收

7、特征max(nm)：A max(abs)图谱编号页码空白溶剂基线3.2.P.5.3.3.3空白辅料-3.2.P.5.3.3.32硝苯地平原料药3.2.P.5.3.3.33硝苯地平对照品3.2.P.5.3.3.34硝苯地平杂质3.2.P.5.3.3.35硝苯地平杂质3.2.P.5.3.3.36硝苯地平杂质C3.2.P.5.3.3.37硝苯地平杂质D3.2.P.5.3.3.38表3.2.P.5.3.3.3.3-3原料药多波长检测结果波长杂质个数杂质杂质其他杂质归一化结果主峰图谱编号页码220nm640735561523456003.2.P.5.3.3.3.2-01225nm638817236576

8、274733.2.P.5.3.3.3.2-02230nm5未检出5966645704923.2.P.5.3.3.3.2-03235nm636475755707489493.2.P.5.3.3.3.2-04240nm5未检出5126709079143.2.P.5.3.3.3.2-05245nm5未检出3465587062283.2.P.5.3.3.3.2-06250nm5未检出4286423572953.2.P.5.3.3.3.2-07255nm4未检出未检出302924373.2.P.5.3.3.3.2-08260nm4未检出未检出225852503.2.P.5.3.3.3.2-09265nm

9、4未检出未检出177744353.2.P.5.3.3.3.2-10270nm1未检出未检出147820563.2.P.5.3.3.3.2-11275nm1未检出未检出128900143.2.P.5.3.3.3.2-12280nm0未检出未检出118839413.2.P.5.3.3.3.2-13285nm1未检出未检出115654963.2.P.5.3.3.3.2-14290nm1未检出未检出117743623.2.P.5.3.3.3.2-15295nm1未检出未检出122602263.2.P.5.3.3.3.2-16300nm1未检出未检出130116843.2.P.5.3.3.3.2-17表

10、3.2.P.5.3.3.3.3-4强降解产物DAD紫外特征统计结果样品溶液统计杂质吸收情况结果保留时间min (最大吸收波长nm)图谱编号页码酸破坏（原料药）-3.2.P.5.3.3.4.1-16碱破坏（原料药）5.113(235.9);7.474(234.7);12.388(227.6)16.332(225.3)3.2.P.5.3.3.4.2-26氧化破坏（原料药）6.898（274.8），7.143（254.7），8.074（241.7），10.893（254.7）12.660（230.0），25.665（242.9）3.2.P.5.3.3.4.2-43高温破坏（原料药）46.702(24

11、0.6)3.2.P.5.3.3.4.2-37光照（原料药）8.739（238.2）3.2.P.5.3.3.4.2-49酸破坏（自制样品）-3.2.P.5.3.3.4.2-17碱破坏（自制样品）7.196(233.5)3.2.P.5.3.3.4.2-27氧化破坏（自制样品）7.376（277.2），8.440（291.4，23510），12.664（228.8），31.936（258.3）3.2.P.5.3.3.4.2-44高温破坏（自制样品）13.120(228.8)3.2.P.5.3.3.4.2-38光照（自制样品）8.733（238.2）3.2.P.5.3.3.4.2-50酸破坏（上市品上

12、海信谊天平）-3.2.P.5.3.3.4.2-19碱破坏（上市品上海信谊天平）7.362(233.5)3.2.P.5.3.3.4.2-29氧化破坏（上市品上海信谊天平）7.137(254.7);7.381(277.2);8.438(241.7)10.980(306.9);12.601(228.8);31.833(259.5)3.2.P.5.3.3.4.2-46高温破坏（上市品上海信谊天平）8.282（242.9）13.191（230.0），38.905（238.2）3.2.P.5.3.3.4.2-40光照（上市品上海信谊天平）8.716（238.2）3.2.P.5.3.3.4.2-52酸破坏（

13、上市品伲福达）-3.2.P.5.3.3.4.2-18碱破坏（上市品伲福达）7.030(233.5)3.2.P.5.3.3.4.2-28氧化破坏（上市品伲福达）7.100(25610，296.2),7.430(277.2),8.489(241.7),8.950（266.6），31.698(259.5)3.2.P.5.3.3.4.2-45高温破坏（上市品伲福达）8.299(242.9);13.256(230.0);35.414(230.0);3.2.P.5.3.3.4.2-39光照（上市品伲福达）8.731（238.2）3.2.P.5.3.3.4.2-513.2.P.5.3.3.4未破坏样品溶液D

14、AD检测结果（专属性）溶液名称tR主（min）tR杂（min）分离度纯度角度/纯度阈值理论板数图谱编号页码主峰杂质杂质主峰杂质杂质主峰空白流动相-3.2.P.5.3.3.4.2-001空白辅料-3.2.P.5.3.3.4.2-002系统适用性样品溶液 11.598,128453.2.P.5.3.3.4.2-003NDF定位35364-064/-134633.2.P.5.3.3.4.2-004杂质溶液-3.2.P.5.3.3.4.2-005杂质溶液-3.2.P.5.3.3.4.2-006杂质C溶液-3.2.P.5.3.3.4.2-007杂质D溶液-3.2.P.5.3.3.4.2-008混合对照品

15、溶液35482492/-/554554/135803.2.P.5.3.3.4.2-009原料药未破坏溶液11.564,，124653.2.P.5.3.3.4.2-010未破坏自制样品片溶液11.604,，136113.2.P.5.3.3.4.2-011未破坏黄海（伲福达）8.631,11.575,127533.2.P.5.3.3.4.2-012未破坏(上海信谊天平)11.542,，26.523，124813.2.P.5.3.3.4.2-013注: 纯度角度纯度阈值可判为峰纯度合格。（下同）结论： 空白辅料、空白溶剂对主峰和杂质检出无干扰； 硝苯地平原料药、硝苯地平缓释片（）自制样品、硝苯地平缓

16、释片（）上市片中检出杂质或杂质。杂质C、杂质D均未检出。 比较定位杂质对照品的峰面积，杂质、杂质、杂质C、杂质D的峰面积分别为517782（1.0%）、194969（0.5%）、631346（1.0%）、56545（1.0%），主药硝苯地平（1.0%）峰面积为675850。杂质D的响应值明显偏小,不适合在此波长检出。 3.2.P.5.3.3.480 5h )溶液名称tR主（min）tR杂（min）分离度纯度角度/纯度阈值理论板数图谱编号页码主峰杂质杂质主峰杂质杂质主峰空白溶剂(酸)-3.2.P.5.3.3.4.2-014空白辅料酸破坏-3.2.P.5.3.3.4.2-015酸破坏原料药溶液,1

17、2.242,13.232,28.187,/171293.2.P.5.3.3.4.2-016酸破坏自制样品片溶液,12.289,13.252,28.247,166343.2.P.5.3.3.4.2-017酸破坏（伲福达）,2.565,12.380,13.771,167263.2.P.5.3.3.4.2-18酸破坏(上海信谊天平),12.382,13.362,28.497,164013.2.P.5.3.3.4.2-019酸破坏原料药溶液+混杂(+),11.187,12.456,25.509,163593.2.P.5.3.3.4.2-020酸破坏自制样品片溶液+混杂(+),11.372,12.590

18、,26.009,/159463.2.P.5.3.3.4.2-021酸破坏伲福达+混杂(+),2.559,11.507,13.050,162893.2.P.5.3.3.4.2-022酸破坏（信谊天平) +混杂(+),11.500,12.741,26.212,161953.2.P.5.3.3.4.2-023 结论:给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质、均有增加，杂质D位置未检出明显的杂质峰。证明样品在条件下较稳定。各样品破坏后的杂质对主峰、杂质、无干扰，主峰、杂质、分离度和峰纯度均合格。 3.2.P.5.3.3.480 5h )溶液名称tR主（min）tR杂（min）分离度

19、纯度角度/纯度阈值理论板数图谱编号页码主峰杂质杂质主峰杂质杂质主峰空白溶剂(碱)-3.2.P.5.3.3.4.2-024空白辅料碱破坏-3.2.P.5.3.3.4.2-025碱破坏原料药溶液，3.991，5.113，5.808, 6.017，7.474，8.350，8.852，10.649,12.388,14.723,16.332,26.583,158483.2.P.5.3.3.4.2-026碱破坏自制样品片溶液，5.722，7.196,11.993，13.144,16.187,27.513,152883.2.P.5.3.3.4.2-027碱破坏（伲福达），5.073，5.405，5.930，

20、6.207，7.030，8.922，12.047,12.503,17.806,26.298，159103.2.P.5.3.3.4.2-028碱破坏(上海信谊天平)，5.747，7.362,12.017，13.177,16.219,27.619，154173.2.P.5.3.3.4.2-029空白辅料碱破坏-3.2.P.5.3.3.4.2-030碱破坏原料药溶液+混杂(+)2.994，3.519，3.957，4.949，5.830，7.281，8.539,10.167,11.518，15.385,25.455,27.997,166033.2.P.5.3.3.4.2-031碱破坏自制样品片溶液+混

21、杂(+)2.297，8.904,11.252,12.588，15.433,25.879,27.942,156533.2.P.5.3.3.4.2-032碱破坏伲福达+混杂(+)2.352，2.492，3.018，4.151，8.871,11.394,19.585，21.993,27.512,166393.2.P.5.3.3.4.2-033碱破坏信谊天平 +混杂(+)，8.990,11.144,12.485，15.254,25.467,27.473,156813.2.P.5.3.3.4.2-034 结论:给定条件下，原料药，自制样品，上市品（上海信谊天平）样品降解的杂质谱一致，杂质、均有增加，杂质

22、D位置未检出明显的杂质峰。上市品（伲福达）与自制样品和上市品（上海信谊天平）样品比较，降解程度最大，且产生新的杂质。各样品破坏后的杂质对主峰、杂质、无干扰，主峰、杂质、分离度和峰纯度均合格。3.2.P.5.3.3.4高温破坏样品溶液DAD检测结果溶液名称tR主（min）tR杂（min）分离度纯度角度/纯度阈值理论板数图谱编号页码主峰杂质杂质主峰杂质杂质主峰空白溶剂-3.2.P.5.3.3.4.2-035空白辅料高温破坏(160)-3.2.P.5.3.3.4.2-036高温破坏原料药溶液(1608h)1.717，6.629,7.085,8.687,11.215,21.317,26.057,138

23、143.2.P.5.3.3.4.2-037高温破坏自制样品片溶液(160)，4.210,6.706,8.246,11.906,12.503,13.120,19.292,26.751,166253.2.P.5.3.3.4.2-038高温破坏（伲福达）(160)2.083，2.766，3.223，3.814，4.245，4.678,7.578,8.299,8.963,11.209,12.751,13.256,19.021,27.109,/170363.2.P.5.3.3.4.2-039高温破坏(上海信谊天平) (160)1.864，2.608，3.236，4.233,6.732,8.282,11.

24、155,11.973,12.606,13.191,18.902,26.934,170973.2.P.5.3.3.4.2-040结论:给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质、均有增加，杂质D位置未检出明显的杂质峰。主药在高温条件下降解明显。各样品破坏后的杂质对主峰、杂质、无干扰，主峰、杂质、分离度和峰纯度均合格（在高温条件下，黄海样品破坏较严重，破坏率为35%，导致破坏出的杂质峰与主峰不能有效的分离）。3.2.P.5.3.3.4氧化破坏样品溶液DAD检测结果(10%双氧水80水浴加热3 h)溶液名称tR主（min）tR杂（min）分离度纯度角度/纯度阈值理论板数图谱编号页码

25、主峰杂质杂质主峰杂质杂质主峰空白溶剂-3.2.P.5.3.3.4.2-041空白辅料氧化破坏-3.2.P.5.3.3.4.2-042氧化破坏原料药溶液，4.670,5.135,6.898,7.143,7.450,8.074,8.464,8.886,10.893，12.660,15.109,18.198,20.951,25.665,137543.2.P.5.3.3.4.2-043氧化破坏自制样品片溶液，4.909,6.337,7.129,7.376,8.060,8.440,10.466,11.287,12.664，15.094，20.941,25.682,139673.2.P.5.3.3.4.2

26、-044氧化破坏（伲福达），3.961,4.513,4.807,5.411,5.802,6.354,7.100,7.430，8.107,8.489,8.950,10.067,10.505,11.310,11.877,12.697,15.070,15.944,18.836,20.862,25.488,132463.2.P.5.3.3.4.2-045氧化破坏(上海信谊天平)，3.952，4.839，5.403,5.789,6.344,7.137,7.381,8.067,8.438,8.879,10.454,10.980,12.601,15.008,20.786,25.540,133143.2.P.

27、5.3.3.4.2-046结论:给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质、均有增加，杂质D位置未检出明显的杂质峰。证明样品在给定的氧化条件下降解明显。各样品破坏后的杂质对主峰、杂质、无干扰，主峰、杂质、分离度和峰纯度均合格。3.2.P.5.3.3.4光照破坏样品溶液DAD检测结果(4500LUX条件下放置30min)溶液名称tR主（min）tR杂（min）分离度纯度角度/纯度阈值理论板数图谱编号页码主峰杂质杂质主峰杂质杂质主峰空白溶剂-3.2.P.5.3.3.4.2-047空白辅料-3.2.P.5.3.3.4.2-048光照破坏原料药溶液8.739,11.811,，27.1

28、02,175933.2.P.5.3.3.4.2-049光照破坏自制样品片溶液，8.733,11.798,，27.088,184173.2.P.5.3.3.4.2-050光照破坏（伲福达），8.731,11.826,，178433.2.P.5.3.3.4.2-051光照破坏(上海信谊天平)，8.716,11.795,27.049,182673.2.P.5.3.3.4.2-052结论:给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质增加明显，杂质D位置未检出明显的杂质峰。证明样品对光不稳定。各样品破坏后的杂质对主峰、杂质、无干扰，主峰、杂质、分离度和峰纯度均合格。表3.2.P.5.3.

29、3.4.8-1溶液稳定性验证结果供试品溶液名称A主峰面积杂质结果图谱编号页码AA其他杂质总面积系统适用性样品溶液 -3.2.P.5.3.3.4.8-001混合对照品溶液-3.2.P.5.3.3.4.8-0020h供试品溶液67245006359517013536663.2.P.5.3.3.4.8-0032h供试品溶液67126564339517049542093.2.P.5.3.3.4.8-0044h供试品溶液67210138345417371555933.2.P.5.3.3.4.8-0056h供试品溶液67182189358717814534913.2.P.5.3.3.4.8-00610h供

30、试品溶液67063623342017445534403.2.P.5.3.3.4.8-00712h供试品溶液67062851396817639545323.2.P.5.3.3.4.8-008平均值6714839535701738954155RSD0.11%5.95%1.83%1.52%-表3.2.P.5.3.3.4.9-1有关物质重复性结果样品编号123456平均RSD杂质C%未检出未检出未检出未检出未检出未检出杂质%0.01%0.01%0.01%0.01%0.01%0.01%0.01%5.81%杂质%0.02%0.02%0.03%0.03%0.03%0.03%0.03%9.85%总杂质%0.1

31、1%0.11%0.11%0.12%0.12%0.12%0.11%2.62% 表3.2.P.5.3.3.4.9-2有关物质重复性实验图谱样品名称图谱编号页码空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.9-001混合对照品系统适用性样品溶液空白溶剂样1-供试品溶液样2-供试品溶液样3-供试品溶液样4-供试品溶液样5-供试品溶液009样6-供试品溶液表3.2.P.5.3.3.4.10-1有关物中间精密度结果有关物质中间精密度仪器样品杂质杂质杂质C总杂6号仪器（waters）样品10.01%0.02%未检出0.11%样品20.01%0.02%未检出0.11%样品30.01%0.03%未检出0.11%样品40.

32、01%0.03%未检出0.12%样品50.01%0.03%未检出0.12%样品60.01%0.03%未检出0.12%8号仪器（waters）样品10.01%0.02%未检出0.11%样品20.01%0.02%未检出0.12%样品30.01%0.03%未检出0.12%样品40.01%0.02%未检出0.12%样品50.01%0.02%未检出0.13%样品60.01%0.02%未检出0.12%平均值0.01%0.02%未检出0.12%SD00未检出0RSD9.03%9.96%未检出3.72% 表3.2.P.5.3.3.4.10-2有关物质中间精密度实验图谱样品名称图谱编号页码空白溶剂3.2.P.5

33、.3.3.4.10-001混合对照品3.2.P.5.3.3.4.10-002系统适用性样品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-003样1-供试品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-004样2-供试品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-005样3-供试品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-006样4-供试品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-007样5-供试品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-008样6-供试品溶液3.2.P.5.3.3.4.10-0093.2.P.5.3.3.4.10.2验证过程表3.2.P.5.3.3.4.11-1硝苯地平有关物质检测进样精密度验证结果供试品溶液

34、名称A主峰面积杂质结果图谱编号页码AA其他杂质总面积系统适用性样品溶液-3.2.P.5.3.3.4.11-001混合对照品溶液-3.2.P.5.3.3.4.11-002供试品溶液-167245006359517013536663.2.P.5.3.3.4.11-003供试品溶液-267223413355117008536383.2.P.5.3.3.4.11-004供试品溶液-367126564339517049542093.2.P.5.3.3.4.11-005供试品溶液-467203447362717259549063.2.P.5.3.3.4.11-006供试品溶液-56721013834541

35、7371555933.2.P.5.3.3.4.11-007供试品溶液-667128465367417245553973.2.P.5.3.3.4.11-008平均值6718950635491715854568-RSD0.07%3.00 %0.90%1.57%-表3.2.P.5.3.3.4.12-2不同流动相初始比例的分离度检查结果初始比例：乙腈：甲醇：水溶液名称分离度理论板数图谱编号页码杂质杂质主峰主峰9：36：55空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-001系统适用性158683.2.P.5.3.3.4.12-002混合对照品173593.2.P.5.3.3.4.12-003杂质C定位17

36、0703.2.P.5.3.3.4.12-004自制样品155563.2.P.5.3.3.4.12-005空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-006系统适用性144023.2.P.5.3.3.4.12-007混合对照品155783.2.P.5.3.3.4.12-008杂质C定位138643.2.P.5.3.3.4.12-009自制样品144383.2.P.5.3.3.4.12-010空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-011系统适用性182573.2.P.5.3.3.4.12-012混合对照品195673.2.P.5.3.3.4.12-013杂质C定位177603.2.P.5.3.3

37、.4.12-014自制样品191963.2.P.5.3.3.4.12-015流动相流速耐用性按测定法采用Ultimate PAH（2504.6 mm、5m）柱作为固定相，固定流动相组成，以235nm波长进行检测，微调流动相流速，分别依法进样供试品溶液和对照品溶液，记录色谱图，比较流速变化前后主峰与杂质峰前后的分离度，结果见 HYPERLINK l _Hlk330818184 s 1,88693,88728,0,表3.2.P.5.3.3.4.12-3不同流动相流速的分离度检查 表3.2.P.5.3.3.4.12-3不同流动相流速的分离度检查结果，结果表明，在试验确定流动相流速的基础上微调流动相流

38、速，主峰与各杂质峰以及各杂质峰之间分离度合格，证明方法耐用性良好。表3.2.P.5.3.3.4.12-3不同流动相流速的分离度检查结果流速溶液名称分离度理论板数图谱编号页码杂质杂质主峰主峰10空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-001系统适用性158683.2.P.5.3.3.4.12-002混合对照品173593.2.P.5.3.3.4.12-003杂质C定位170703.2.P.5.3.3.4.12-004自制样品155563.2.P.5.3.3.4.12-005空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-016系统适用性145223.2.P.5.3.3.4.12-017混合对照品16

39、0573.2.P.5.3.3.4.12-018杂质C定位143713.2.P.5.3.3.4.12-019自制样品144413.2.P.5.3.3.4.12-020空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-021系统适用性147533.2.P.5.3.3.4.12-022混合对照品175593.2.P.5.3.3.4.12-023杂质C定位160983.2.P.5.3.3.4.12-024自制样品148133.2.P.5.3.3.4.12-025空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-026系统适用性166963.2.P.5.3.3.4.12-027混合对照品182773.2.P.5.3.3

40、.4.12-028杂质C定位165883.2.P.5.3.3.4.12-029自制样品165603.2.P.5.3.3.4.12-030不同填料色谱柱耐用性按测定法用不同厂家来源及不同填料的的色谱柱为固定相，固定流动相组成及流速，以235nm波长进行检测，分别依法进样不同供试品溶液和同一对照品溶液，记录色谱图，统计用不同色谱柱所检供试品溶液主峰与杂质峰及各杂质峰前后的分离度，结果见 表3.2.P.5.3.3.4.12-4不同填料色谱柱检查结果，结果表明，当色谱柱改变时，主峰与各杂质峰以及各杂质峰之间分离度良好。表3.2.P.5.3.3.4.12-4不同填料色谱柱检查结果色谱柱样品溶液分离度理论

41、板数图谱编号页码杂质杂质主峰主峰Ultimate PAH（2504.6 mm、5m）空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-021系统适用性147533.2.P.5.3.3.4.12-022混合对照品175593.2.P.5.3.3.4.12-023杂质C定位160983.2.P.5.3.3.4.12-024自制样品148133.2.P.5.3.3.4.12-025赛分 C18（2504.6 mm、5m）空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-031系统适用性314843.2.P.5.3.3.4.12-032混合对照品325433.2.P.5.3.3.4.12-033杂质C定位321183

42、.2.P.5.3.3.4.12-034自制样品312323.2.P.5.3.3.4.12-035Ultimate C8（2504.6 mm、5m）空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-036系统适用性276473.2.P.5.3.3.4.12-037混合对照品291913.2.P.5.3.3.4.12-38杂质C定位276483.2.P.5.3.3.4.12-039自制样品275383.2.P.5.3.3.4.12-040检测波长的耐用性按测定法采用Ultimate PAH（2504.6 mm、5m）柱作为固定相，固定流动相组成及流速，分别提取230nm、235nm、 240nm波长下的色

43、谱图，统计杂质检出的个数，计算杂质、杂质，总杂质的含量，结果见 表3.2.P.5.3.3.4.12-5不同检测波长检测结果，结果表明，当检测波长为230nm、235nm、240nm时 杂质结果与235nm相比无明显变化。表3.2.P.5.3.3.4.12-5不同检测波长检测结果波长样品溶液杂质个数杂质杂质总杂%理论板数图谱编号页码主峰230nm空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-41系统适用性159053.2.P.5.3.3.4.12-42混合对照品176343.2.P.5.3.3.4.12-43杂质C定位170303.2.P.5.3.3.4.12-44自制样品60.02%0.08%0.

44、17%155413.2.P.5.3.3.4.12-45235nm空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-001系统适用性158683.2.P.5.3.3.4.12-002混合对照品173593.2.P.5.3.3.4.12-003杂质C定位170703.2.P.5.3.3.4.12-004自制样品60.01%0.06%0.14%155563.2.P.5.3.3.4.12-001240nm空白溶剂3.2.P.5.3.3.4.12-46系统适用性3.2.P.5.3.3.4.12-47混合对照品174393.2.P.5.3.3.4.12-48杂质C定位170793.2.P.5.3.3.4.12-4

45、9自制样品60.01%0.04%0.13%155473.2.P.5.3.3.4.12-50溶出方法选择试验结果样品名称方法 时间结果15min30min45min60min90min120min3h4h6h8 h10h自制样品20111110转蓝法100转/min平均值5.03%7.44%10.39%17.66%26.27%40.11%59.10%74.25%87.36%89.69%93.10%RSD15.08%8.07%8.87%9.79%5.39%6.93%5.71%2.53%2.62%3.13%4.62%现象10小时后，6个样品篮中均未见残留物。沉降篮法75转/min平均值2.57%5.

46、85%10.65%14.35%22.58%31.54%47.46%61.57%77.96%87.46%90.60%RSD23.59%14.39%19.60%13.34%11.29%12.66%10.25%8.94%3.89%2.05%2.43%10小时后，沉降蓝顶端均见少量棉絮样残留物。图不同方法累积释放曲线表硝苯地平缓释片（）上市品中主药溶解度试验结果释放介质（37）溶解度（ug/ml）单片饱和溶液所需体积V1000/V123平均水0.2%吐温-800.3%吐温-800.5%吐温-801%SDS0.25% SDS表硝苯地平缓释片（）主药在释放介质中稳定性结果时间释放介质0h3 h6 h9 h

47、12 h24 h平均RSD0.3%吐温-8022155852198538219677322081912211049219091322035080.43%33535353454938348043535410183576679355199234931002.36%18839971887290187862018798811888136188379918836210.20%21059372097243210798421070822095381209196021009310.33%表释放介质选择结果释放介质15min30min45min60min90min120min3h4h6h8 h10h0.5%吐温

48、-80平均值3.59%0%7%2%0%0%71.78%89.19%94.19%RSD7.12%4.70%6.81%8.16%0%7.11%6.05%3.01%1.03%0.25%0.74%0.3%吐温-80平均值5.03%7.44%10.39%17.66%26.27%40.11%59.10%74.25%87.36%89.69%93.10%RSD15.08%8.07%8.87%9.79%5.39%6.93%5.71%2.53%2.62%3.13%4.62%平均值2.72%6.64%10.98%15.41%24.76%51.87%RSD6.07%5.51%5.14%5.25%4.17%4.65%3

49、.72%3.75%1.40%0.87%0.88%平均值2%1%1%1%57.29%89.28%90.68%92.26%RSD13.31%5.48%3.48%3.28%4.60%2.60%2.87%2.85%0.71%1.30%0.43%平均值4.10%8.50%17.95%27.31%36.10%53.12%67.04%9%83.26%3%RSD5.49%4.82%3.39%3.05%2.22%2.92%4.99%4.66%7.45%6.48%图不同释放介质的累积释放曲线筛选实验过程实验条件仪器仪器型 号厂 家 高效液相色谱仪 Waters2695，Waters2996（检测器）编号：6Wat

50、ers 电子分析天平（十万分之一）DV215CD奥豪斯（上海）仪器溶出度测试仪RC-8编号：1天津市光学仪器厂对照品来源对照品来 源含 量批 号硝苯地平对照品中国食品药品检定研究院99.9%100338-201103样品品来源样品来 源规 格批 号上市样品（上海信谊天平）上海信谊天平药业20mg96110503试剂名称来 源级 别甲醇MREDAHPLC乙腈MREDAHPLC纯水娃哈哈纯净水吐温-80天津市福晨化学试剂厂分析纯氯化钠北京化工厂分析纯乙酸北京化工厂分析纯乙酸钠天津市光复科技发展分析纯磷酸二氢钾北京化工厂分析纯无水磷酸氢二钠北京化工厂分析纯色谱条件溶液的配制 对照品溶液：取“方法选择

51、”项下的 HYPERLINK l _Hlk312585359 s 1,88356,88361,0,对照品溶液 对照品溶液（Pg. ）。 释放介质：同“溶解度实验“项下对应的释放介质配制方法配制。 测试法 避光操作。取硝苯地平缓释片（）20111110批自制样品，采用转篮法，固定转速为100转，释放介质体积为1000ml、分别采用0.3%吐温-80溶液、0.3%吐温-80 PH1.2溶液、0.3%吐温-80 PH4.0溶液、0.3%吐温-80 PH6.8溶液、0.5%吐温-80溶液作为释放介质测定释放度，经第15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h

52、、10h时，取溶液10ml过滤，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，同时补充10ml同温度释放介质。取供试品溶液和对照品溶液各20u进样液相色谱仪，照上述条件测定，按外标法以峰面积计算测得量并计算各取样时间点的累积释放度。转速的选择选择结果表转速选择结果15min30min45min60min90min120min3h4h6h8 h10h120转平均值4.01%8.40%15.41%20.12%33.11%44.08%63.91%78.98%86.14%93.33%94.03%RSD13.99%9.49%7.58%9.77%8.69%7.79%4.32%3.25%7.44%3.45%3.

53、69%100转平均值5.03%7.44%10.39%17.66%26.27%40.11%59.10%74.25%87.36%89.69%93.10%RSD15.08%8.07%8.87%9.79%5.39%6.93%5.71%2.53%2.62%3.13%4.62%图不同转速累积释放曲线3.选择过程实验条件仪器仪器型 号厂 家 高效液相色谱仪 Waters2695，Waters2996（检测器）编号：6Waters溶出度测试仪RC-8编号：1天津市光学仪器厂 超声波清洗仪KH5200DE昆山禾创超声仪器恒温水浴锅DZKW-4北京中兴伟业仪器对照品来源对照品来 源含 量批 号硝苯地平对照品中国食

54、品药品检定研究院99.9%100338-201103样品品来源样品来 源规 格批 号硝苯地平缓释片（）自制品北京康立生医药技术开发制剂部20mg20111110试剂名称来 源级 别甲醇MREDAHPLC乙腈MREDAHPLC纯水娃哈哈纯净水吐温-80天津市福晨化学试剂厂色谱条件测定法： 对照品溶液：取“方法选择”项下的 HYPERLINK l _Hlk312585359 s 1,88356,88361,0,对照品溶液 对照品溶液（Pg. ）。避光操作。取硝苯地平缓释片（）20111110批自制样品，选定0.3%吐温-80溶液1000ml为释放介质，按转篮法操作，设定转速120转测定释放度，经第

55、15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h时，取溶液10ml滤过，弃去滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，同时补充同温度10ml释放介质。取供试品溶液和对照品溶液各20ul进样液相色谱仪，照上述条件测定，按外标法以峰面积计算测得量累积计算各取样时间点的释放度，并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度（%）为纵坐标，绘制累积释放曲线。批内均一性验证结果取硝苯地平缓释片（）20111110批自制样品6片，按确定的检查法测定释放度，分别于第15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h时取溶液10m

56、l过滤，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，同时补充10ml同温度释放介质。按外标法以峰面积计算测得量并累积计算各取样点的释放度，并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度（%）为纵坐标，绘制累积释放曲线。结果见 HYPERLINK l _Hlk330820867 s 1,109167,109216,0,表3.2.P.5.3.4.3.5-1 20111110批硝苯地平 表3.2.P.5.3.4.3.5-1 20111110批硝苯地平缓释片（）释放度批内均一性结果，绘制累积释放曲线见 HYPERLINK l _Hlk330820916 s 1,109946,109993,0,图3.2.P.5.

57、3.4.3.5-1 20111110批硝苯地平 图 20111110批硝苯地平缓释片（）累积释放度度曲线，结果表明：第一个取样点的释放度结果RSD%少于20%，其余各取样时间点的释放度结果RSD%少于10%；从曲线知：6杯释放曲线拟合良好， 6小时后，释放度达到平台，溶出均一性符合要求。表 20111110批硝苯地平缓释片（）释放度批内均一性结果编号时间123456平均值RSD%15min5.41%5.39%30 min%45 min%60 min%90 min%2 h%3 h%4 h %6 h%8 h%10h%图 20111110批硝苯地平缓释片（）累积释放度度曲线验证过程实验条件仪器仪器型

58、 号厂 家 高效液相色谱仪 Waters2695，Waters2996（检测器）编号：6Waters 电子分析天平CP114奥豪斯（上海）仪器 溶出度测试仪RC-8编号：1天津市光学仪器厂样品品来源样品来 源规 格批 号硝苯地平缓释片（II）自制样品20mg20111110对照品来源样品来 源含量批 号硝苯地平对照品中国食品药品检定研究院99.9%100338-201103试剂名称来 源级 别甲醇MREDAHPLC乙腈MREDAHPLC纯水实验室自制纯化水吐温-80天津市福晨化学试剂厂溶出条件色谱条件测定法：避光操作。取硝苯地平缓释片（）20111110批自制样品6片，照上述溶出条件，依法操作

59、，经上述各取样时间点时，取溶液10ml过滤，同时补充10ml同温度释放介质，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，另取硝苯地平对照品2份，每份约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，吸取5ml置50ml量瓶中，用溶剂乙腈-甲醇-水（100：400：500）稀释至刻度,摇匀，作为对照品溶液。照上述条件进样液相色谱仪,记录色谱图，按外标法以峰面积计算各取样时间点的主药浓度,并累积计算各取样时间点的释放度。并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度为纵坐标，绘制累积释放曲线。批间均一性验证结果 取自制3批中试放大样品，依确定的方法，分别于第 15min、30min、45min

60、、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h取样测定累积释放度，结果见表 HYPERLINK l _Hlk330474962 s 1,105955,105999,0,3.2.P.5.3.4.3.6.1-1 120112批硝苯地平缓 120112批硝苯地平缓释片（）累积释放度结果， HYPERLINK l _Hlk330474998 s 1,106924,106969,0,3.2.P.5.3.4.3.6.1-2 120114批硝苯地平缓 120114批硝苯地平缓释片（）累积释放度结果， HYPERLINK l _Hlk330475028 s 1,107894,107939,0,