药品质量研究

1、 药品质量研究第一节药品质量研究的目的药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用等生物学特 性，即药物的有效性和安全性。药物的生物学特性反映的是药物的内 在质量。如果药物的疗效差，达不到防病治病的目的，就没有临床应 用价值，故然就没有任何质量可言。即使药物的疗效很好，如果其毒 副作用也很大、治疗窗狭窄、临床使用风险高，通常也不适宜用于临 床。为了保障药品的安全和有效，要求药物在治疗剂量范围内，疗效 肯定，不良反应（副作用）小，不发生严重的毒性反应。药物的疗效和 毒副作用等生物学特性是药理学研究的主要内容。药品的质量同时也取决于药物的纯度与含量等外在质量。药品生 产企业的生产工艺、技术水平、设

2、备条件和贮藏运输状态的差异，都X将影响到药品的外在质量。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药 者的健康与生命安危。药品质量研究的目的就是为了制定药品标准， 加强对药品质量的控制及加督管理，保证药品的质量稳定均一并达到 用药要求，保障用药的安全、有效和合理。药品标准只是控制产品质量的有效措施之一。药物的质量还要靠 实施药品生产质量管理规范及工艺操作规程，进行生产过程的控 制加以保证、只有将药品质量的终点控制（按照药品标准进行分析检 验）和专产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。一、药品质量标准术语药品标准也是对药品的质量（限度）、规格及检验方法所作的技术 规定。一般

3、包括药品的性状、鉴别、检查和含量测定等内容，用以检 测药品质量是否达到用药要求，并衡量药品质量是否稳定均一。中华人民共和国药典简称中国药典，收载国家药品标准。 现行中国药典2010版由一部、二部、三部及其增补本组成，内 容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，中国药典均 指现行版。国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。凡例（general notices） 是为正确使用中国药典进行药品质 量检定的基本原则，是对中国药典正文、附录及与质量检定有关 的共性问题的统一规定。这些原则和规定也就是药品质量标准研究中必须遵循的要求，常称它们为药品质量标准的术语。主要术语如下（除非特别说明，

4、均为化学药品质量相关的术语）o终（-）正又公药典收载的正文（monographs）就是药品标准。药品标准的内容根 据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有：（1）品名（包括中文名、汉 语拼音名与英文名）；（2）有机药物的结构式；（3）分子式与分子量 来源或有机药物的化学名称；（5）含量或效价规定；（6）处方；1制法；（8）性状；（9）鉴别；（10）检查；（11）含量或效价测定；（12）类别；（13）规格；（14）贮藏；（15）制剂，等等。（二）药典附录药典附录（appendices） 主要收载制剂通则、通用检测方法和指导 原则。制剂，则系按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的基本 技术要求。通用

5、检测方法系正文品种进行相同检查项目的检测时所应 采用的统一的设备、程序、方法及限度等。指导原则系为执行药典、 考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。（三）药品名称列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。已经作为药品通 用名称的，该名称不得作为药品商标使用。药品中文名称须按照中国药品通用名称（China Approved DrugNames, CADN）收载的名称及其命名原则命名。中国药典收载的药 品中文名称均为法定名称；药品英文名称除另有规定外，均采用国际 非专禾I药名（International Nonproprietary Names, INN）。有机药物的化学名称须根据

6、中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定须与国际纯粹与应用化学联合会（International Union of的命名系统一致。药品化学结构式须Pure and Applied Chemistry, IUPAC)（International Union of的命名系统一致。药品化学结构式须Pure and Applied Chemistry, IUPAC)采用世界卫生组织（Worl HealthOrganization, WHO） 推荐的“药品化学结构式书写指南”书写（四）制法制法是对药品生产制备的重要工艺和质量管理的要求。所有药品 的生产工艺都必须经过验证，并经国家药品监督管理部门

7、批准，生产 过程均应符合药品生产质量管理规范的要求来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器 均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取无牛海绵状脑病地区的 健康牛群；来源于人尿提取的药品，均应取自健康人群，上述药品均 应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。I Y直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工 程菌及工程细胞，来源途径应经国家药品监督管理部门批准并应符合国家有关部门的管理规范。/制剂中使用的原料药和辅料，均应符合现行版药典的规定；现行=版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并经国家药品监督 管理部门批准同一原料药用于不同制剂特别是给药途径不同

8、的制剂J）时，须根 据临床用药要求制定相应的质量控制项目。（五）性状性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质外观性状是对药物的色泽和外表感观的规定。当药物的晶型、细 度或溶液的颜色必须进行严格控制时，在其质量标准的检查项下应另 作具体的规定。溶解度是药物的一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其 在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂 中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定。药物的近似溶解度以下列名词术语表示:极易溶解系指溶质1g(ml)易溶系指溶质1g(ml)溶解系指溶质1g(ml)略溶系指溶质1g(ml)微溶

9、系指溶质1g(ml)极微溶解系指溶质1g(ml)几乎不溶或不溶系指溶质能在溶剂不到1ml中溶解;(能在溶剂1不到10ml中溶解；台匕 目匕台匕 目匕台匕 目匕在溶剂10不到30ml台匕 目匕台匕 目匕台匕 目匕在溶剂30不到100ml中溶解；在溶剂100不到1000ml中溶解； 能在溶剂1000不到10 000ml中溶解；1g(ml)、在溶剂10 000ml中不能完全溶解。溶解度试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液 体供试品，置于25c 2C)一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇物理常数30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液 滴时，即视为完全溶解。物理常数

10、:包括相对密度、储程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；具测定结果不仅对药品具意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一 o(六)鉴别鉴别是根据药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试 验，以判定药物的真伪。包括区分药物类别的一般鉴别试验和证实具 体药物的专属鉴别试验两种类型。不完全代表对药品化学结构的确 证。对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。（七）检查检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态 所进行的试验分析。包括反映药物安全性和有效性的试验方法与限 度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。药品标准中规

11、定的各种杂质检查项目，均系指该药品在按既定工 艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质（如 残留溶剂、有关物质等）；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效 去除。除标准正文中已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进 行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未 在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有 机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法$检查并应符合相应溶剂的限 度规定。/供直接分装成注射用无菌粉末的原料药，应按照注射剂项下相应 / II11的要求进行检查，并应符合规定。各类制剂，除另

12、有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项 1.规定。（八）含量测定含量测定是指采用规定的试验方法对药品（原料及制剂）中有效 成分的含量进行测定。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。有X （九）类别药物的类别系按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分， 不排除在临床实践的基础上作其他类别药物使用。（十）制剂的规格制剂的规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药 的重量（或效价）或含量（）或装量，即制剂的标示量。注射液项下，如为“ 1ml ： 10mgi ,系指1ml中含有主药10mg;对于列有处方或标 有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。（十一）贮藏药品的质量和有效期限直接受其贮存与

13、保管的环境和条件的影 响。贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基 本要求。以下列名词术语表示。遮光 系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；一琛密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；乙密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封）以防止空气与水分的侵入并防止污染；名举”阴凉处 系指不超过20C； 必/凉暗处 系指避光并不超过20望；“V1产）r冷处常温冷处常温系指210c ;系指1030。冬除另有规定外，贮藏项畛规定贮藏温度的一般系指常温。（十二）检验方法和限度二人人，一药品均应按其标准

14、规定的方法进行检验；如米用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁 时仍以现行版药典规定的方法为准。/标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系 包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百 分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而 后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的最后数值 或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与标准 中规定的限度数值比较，以判断是否符合规定的限度原料药的含量（）,除另有注明者外，均按重量计。如规定上限 为100%以

15、上时，系指用现行版药典规定的分析方法测定时可能达到 的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规 定上限时，系指不超过101.0%。制剂的含量限度，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产 过程不可避免偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定的 范围。按标示量的百分含量表示时，限度范围一般是95.0%105.0% 。 生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含 量会降低，在保障质量和安全的前提下，生产时可适当增加投料量，v 1以保证在有效期内含量能符合规定。次（十三）标准物质八包3一I,、，一一一，一 ,药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物

16、方法试 验用，具有确定特性量值，用于校准设备*评价测量方法或者给供试 药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。药品标 准物质由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应（国家 药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照 品），均应附有使用说明书，1标明批号、用途、使用方法、贮藏条件 和装量等。标准物质的建立或变更批号，应与国际标准品、国际对照品或原 批号标准品、对照品进行对比，并经过协作标定和一定的工作程序进 行技术审定标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定 的标准物质，按效价单位（或Ng）计，以国际标准品进行标定。化学 药品标准物质常称为对

17、照品，除另有规定外，均按干燥品（或无水物） 进行计算后使用。对照药材、对照提取物主要为中药检验中使用的标准物质。参考 品主要为生物制品检验中使用的标准物质。（十四）计量计算分子量以及换算因子等使用的原子量均按最新国际原子量表推荐的原子量试验用的计量仪器均应符合国家质量技术监督管理部门的规定质量标准中采用的计量单位如下1.法定计量单位名称和单位符号长度 米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、毫米（mm）、微米（小m）、纳米（nm）;体积 开（L）、毫升（ml）、微升（Nl） ;O质（重）量 千克（kg）、克（g）、毫克（mg）、微克（N g）、纳克（ng） ;*刃（压力 兆帕（MPa）、千帕（k

18、Pa）、帕（Pa）;qQ动力黏度 帕秒（Pas）、 毫帕秒（mPas）；一 A运动黏度 平方米每秒（m2/s）、幺平方毫米每秒（mm2/s）；波数 厘米的倒数（cm-1）； ”爸公密度 千克每立方米（kg/m3） $、克每立方厘米（g/cm3）；放射性活度 吉贝可（GBq）、兆贝可（MBq）、千贝可（kBq）、贝可（Bq）2.滴定液和试液的浓度以mol/L（摩尔/升）表示者，其浓度要求精 密标定的滴定液用CXXX滴定液（YYY mol/L） ” 表示；作其他用途不”一人E ,一一一一需精密标定其浓度时，用 YYY mol/L XXX 裕放”表小，以小区别。一、%一、 一，一一、 一，一.温度3

19、温度通常以摄氏度（C）表小，必要时也可米用绝对温度（K）表示。有关的温度描述，一般用以下列名词术语表示：水浴温度除另有规定外，均指98 c100 c ;热水系指7080 c ;微温或温水系指4050 c ;室温（常温）系指1030 c ;冷水系指210c ;冰浴系指约0c ;冰浴系指约0c ;放冷系指放冷至室温。.常用比例符号 符号“% 表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20c时容量的比例。此外，根据需要可采用下列%(g/g)表示溶液%(ml/ml)表示溶液%(ml/g)表示溶液%(g/ml)表示溶液100ml10

20、0g中含有溶质若干克；100ml100g中含有溶质若干克；100ml中含有溶质若干毫升；条 八他100g中含有溶质若干毫升；缩写“pp吊和“ppb”分别表示百万分比和十亿分比，系指重量或体积的比例。扬F溶液后记示的“（1 - 10）”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml等的溶液孔未指明用何种溶剂时，均系指隔开，水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线隔开，其后括号内所示的符号，系指各液体混合时的体积（重量）比其后括号内所示的符号，系指各液体混合时的体积（重量）比.液体的滴系在20c时，以1.0ml水为20滴进行换算。L 1.药筛 药品标准中所用药筛，选用

21、国家标准的R40/3系列，分 等如下：二肾筛号筛孔内径（平均值）目号一号筛2000 以m 70 1m10目二号筛850小m 29 im24目三号筛355小m 13m50目四号筛250小mt 9.9 1im65目五号筛180小m 7.6 am80目六号筛150小m 6.6 1im100目七号筛125小m 5.8 nm120目八号筛九号筛90(i m 4.6 ii八号筛九号筛90(i m 4.6 ii m75(1 mn 4.1 仙 m150目200目最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超 7 过20%的粉末；专，过40%的粉末；中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末

22、；细粉指能全部通过五:筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末； 最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。7.乙醇 乙醇未指明浓度时，均系指过40%的粉末；中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉指能全部通过五:筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末； 最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。7.乙醇 乙醇未指明浓度时，均系指95%(ml/ml)的乙醇。2滓五) 精确度A药品标准中取样量的准确度和试验精密度必须按照现

23、行版药典的规定。1.称重与量取试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定。例如，称取“0.1g” ，系指称取重量可为0.060.14g ;称取“2g” ，系指称取重量可为1.52.5g ;称取“2.0g” ，系指称取重量可为1.952.05g ;称取“2.00g，系指称取重量可为1.995 2.005g 。即遵循“4舍6入5成双”的原则“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体

24、积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10% 4.包重 恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行;的第二次称的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称 炽灼至恒重 重应在继续炽灼重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行;的第二次称.按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算 试验中规定“按干燥品（或无水 物，或无溶剂J）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水， 或未去溶剂）的供试品进行试验灯好将计算中的取用量按检查项下测 得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。.空白试验试验中的、“胡白试验”，系指

25、在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下了按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量 （ml）与空白试验中所耗滴定液的量（ml）之差进行计算。5.试验温度5.试验温度小试验时的温度，未注明者,系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25 C 2C为准。（十六）试药、试液、指示剂试药系指供各项试验用的试剂，但不包括各种色谱用的吸附剂、 载体与填充剂。除生化试剂与指示剂外，一般常用化学试剂分为基准 试剂、优级纯、分析纯与化学纯4个等级。选用时可参考下列原则：标定滴定液用基准试剂；制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但

26、不经标定直接按称重计算浓度者， 则应采用基准试剂；制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯 或分析纯试剂；制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂J。试验用的试药，除另有规定外，均应根据现行版药典附录试药项 下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国家有关行政主管部门规 定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合现行版药 典附录的规定或按照现行版药典附录的规定制备。试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水， 均系指新沸并放冷至室温的水。（十七）动物实验酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。（十七）动物实验动物试验所使用的动物及其管理应按国家有关

27、行政主管部门颁zxx /布的规定执行。动物品系、年龄、性别等应符合药品检定要求。布的规定执行。动物品系、XY 1AV；、 V随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物试验进行药品质量检测的，应尽量采用，以减少动物试 If验。（十八方说明书、包装、标签国家食品药品监督管理部门为规范药品说明书和标签的管理，根 据中华人民共和国药品管理法制定了药品说明书和标签管理规 定。药品说明书、标签和包装均必须符合该规定的要求。.药品说明书 药品说明书是以应用文体的方式对药品进行相对 详细的表述，使人了解和认识所介绍的药品，用以指导安全、合理使 用药品。药品说明书应当包含药品安全性、有

28、效性的重要科学数据、结论 和信息。是指导医生与患者合理用药的重要依据，具有一定的法律效 力。药品说明书对疾病名称、药学专业名词、药品名称、临床检验名 称和结果的表述，应当采用国家统一颁布或规范的专用词汇，度量衡 单位应当符合国家标准的规定。药品说明书应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味。注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称。心药品处方中含有可能引起严重不良反应的成分或者辅料的，应当 予以说明。药品说明书应当充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良 反应。药品生产企业未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修改 说明书或者未将药品不良反应在说明书中充分说明的，由此引起的不 良后

29、果由该生产企业承担。小于人.药品标签 药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分 为内标签和外标签。药品内标签指直接接触药品的包装的标签，外标 签指内标签以外的其他包装的标签。药品标签应当尽可能多地包含药品信息。药品内标签至少应当标 注药品通用名称、*规格、厂品批号、有效期等内容。对贮藏有特殊要求的药品，应当在标签的醒目位置注明。药品的标签应当以说明书为依据，其内容不得超出说明书的范 围，小得印有暗示疗效、误导使用和不适当宣传产品的文字和标识。f ew F.药品包装 直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药品监 督管理部门的有关规定，均应无毒、洁净，与内容药品应不发生化学 反应，并不得影响

30、内容药品的质量。药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成分、规格、生产 企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主 治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。即应当尽可能多地包 含药品信息。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品 和非处方药品的说明书和包装标签，必须印有规定的标识14 /二、药品标准制定的原则八?於,，八一j4药品质量研究与标准的制定，是药物研发的重要基础内容。建立 在系统药学研究基础之上的药品标准，以保证药品的生产质量可控， 药品的使

31、用安全有效和合理为目的。药品标准一经制定和批准，即具 有法律效力。所以，药品标准的制定必须坚持“科学性、先进性、规 范性和权威性”的原则。 *.科学性 国家药品标准适用于对合法生产的药品质量进行控 制，保障药品安全有效质量可控。所以，药品标准制定首要的原则是确保药品标准的科学性。应充分考虑来源、生产、流通及使用等各个 环节影响药品质量的因素，设置科学的检测项目、建立可靠的检测方 法、规定合理的判断标准/限度。在确保安全、有效和质量可控的前 提下时倡导简单实用、经济环保、符合国情。随着科学技术的发 展，:认识的进步，还应及时修改和提高。.先进性 质量标准应充分反映现阶段国内外药品质量控制的 先进

32、水平。对于多企业生产的同一品种，其标准的制定应在科学合理 的基础上坚持就高不就低的标准先进性原则。坚持标准发展的国际化 原则，注重新技术和新方法的应用，积极采用国际药品标准的先进方 法，加快与国际接轨的步伐，促进我国药品标准特别是中药标准的国 际化。同时要积极创新，提高我国药品标准中自主创新技术含量，使我国医药领域的自主创新技术通过标准快速转化为生产力，提高我国 药品的国际竞争力。.规范性 药品标准制定时，应按照国家药品监督管理部门颁 布的法律、规范和指导原则的要求，做到药品标准的体例格式、文字 术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等的统一规范。.权威性 国家药品标准具有法律效力。应充分体

33、现科学监管A/jOCZ常生的理念，支持国家药品监督管理的科学发展需要。保护药品的正1 产、流通和使用，打击假冒伪劣，促进我国医药事业的健康发展常生总之，药品标准的研究与制定，的突出问题，促进药品质量的提高；应着力解决制约药品质量与安全总之，药品标准的研究与制定，的突出问题，促进药品质量的提高；应着力解决制约药品质量与安全着力提高药品标准质量控制的水平，充分借鉴国际先进技术和经验,客观反映我国医药工业、临床用平，充分借鉴国际先进技术和经验,药及检验技术的水平；充分发挥保障药品质量与用药安全，维护人民健康的法律作用0健康的法律作用0节药品质量研究的主要内容一、药品质量标准制定的基础IN根据药品管理

34、法的规定，药品的生产须经药品监督管理部门批准许可后厚能进行。药品必须按照一定标准或者规范，并按照批准 的工艺进行生产，生产药品所需的原料和辅料等必须符合药用要求。AVFA为保证药品质量，保障药品使用的安全、有效和合理，需要对药物的结构、理化性质、杂质与纯度及其内在的稳定性特性进行系统的 研究和分析，需要对影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件等 进行全面的研究和考察，同时还需要充分了解药物的生物学特性（药 理、毒理和药代动力学），从而制定出有关药品的质量、安全性和有 效性的合理指标与限度。所以，药品质量标准制定的基础就是对药物 的研制、开发和生产的全面分析研究的结果药品质量研究的内容原料药的

35、结构确证研究是药物研发的基础，其主要任务是确认所 制备原料药的结构是否正确，是保证药学其他方面的研究、药理毒理 和临床研究能否顺利进行的决定性因素。原料药结构确证研究的过程 一般包括：样品准备、方案制订、测定研究与综合解析等步骤。具体 的药物结构鉴定，可参考波谱解析教材或相关专著。 .除.样品要求 结构确证研究中，首先要严格控制供试品的纯度， 只有使用符合要求的供试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构 信息。 、北戈结构确证用供试品大都要采用原料药制备弋艺中的精制方法进 一步精制，并经纯度和杂质检验合格。结构确证用供试品的纯度应大 于99.0%、杂质含量应小于0.5% 。 ，.石二心力.方案

36、制订 药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同， 应根据药物自身的结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行的结 构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。（1） 一般项目：药物结构确证一般均采用有机光谱分析法。常用 的分析测试项目包括：元素分析（必要时采用高分辨质谱）、紫外-可 前见吸收光谱（UV-Vis）、红外吸收光谱（IR）、核磁共振谱（NMR）、质谱（MS）、粉末）X-射线衍射（XRPD）和（或）单晶X-射线衍射（XRSD）、热 分析（TA;差示扫描量热法，DSC;热重，TG）等。中含金属元素的有机盐类或复合物，根据结构确证的需要，可提 供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱

37、测定有困难或不易 说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合 其他试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息金属盐类和络合物在进行一般要求的各项测试基础上，应再以适 当的手段进行药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。如，原子发射光谱法（AES）和原子吸收分光光度法（AAS）可用于含有多 种金属离子的药物中无机元素的测定分析。对于分子中含有顺磁性金 属离子的药物，可采用顺磁共振测定和单晶X-衍射等方法进行检测。 不适于或不能进行金属盐测试时，可采用成盐前的酸分子或配位体的 相应测试结果进行佐证。半合成药物分子的母核结构为已知并在可提供明确证据证明母核结构在半合成的全过程中

38、未发生改变的前提下，可以适当简化对母核结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。八合成多肽药物通过氨基酸分析、质谱测定、序列分析以及肽图测 14 i绘等试验可基本获得合成多肽药物的结构信息。药物结构中如有半胱 氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态），对含有多个步胱氨酸的多肽 药物，应明确二硫键的正确连接位点。如对各步中间体均进行了质谱 测定，可根据相关中间体的结构信息，推测出进行反应的氨基酸的种 yrSr类。质谱是多肽药物结构确证的重要手段，紫外、红外、核磁共振、 不同流动相HPLC、比旋度测定等方法亦可对肽的结构确证提供帮助。 对于多肽药物，应对目标物的化学纯度和对映体或非对映体纯度进行

39、研究。多糖类药物通过对单糖组成、分子量、糖昔键连接方法和连接位 置等的分析，可获得多糖类药物的基本结构信息。单糖的分离和鉴定 可米用纸色谱、薄层色谱、高效液相色谱、色-质联用等技术。多糖 的相对分子量及分子量分布测定可用凝胶色谱等方法。红外光谱、核 磁共振、化学反应后产物的分析等实验，可帮助确定糖昔键的连接方 式及糖昔键的位置。ri多组分药物应明确各组分的组成比例，对其主要成分应进行结构 确证。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方法间接证 明药物的结构。对于存在顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上， 应增加顺反结构的研究。3.外观与臭味 外观是对药品的色泽和外表的感官规定。药品外

40、观性状可因生产条件的不同而有差异，或因放置、贮藏等环境因素影响而发生变化。臭是指药品本身所固有的气味，不包括因混有不应有的残留有机 溶剂而带入的异臭。药品如出现不应有的异臭，则表明其质量有问题。 如：青霉素钠“无臭或微有特异性臭”、二琉丙醇”有类似蒜的特 白力具有特有味觉的药品，必须加以记述。如：阿司匹林“味微酸 盐酸氯丙嗪“味极苦但是，对于毒、剧、麻药物，为保障分析检验者的安全，则不作 L， “味觉”的记述。如：盐酸吗啡的一般性状描述“本品为白色、有丝 光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇先易变质”。次凡药品有引湿性、风化、遇光变色等与贮藏条件有关的性质，应 重点考察记述，并与“贮藏”要求相呼

41、应，以保障药品质量合格。如： 盐酸四环素的一般外观性状规定：本品为黄色结晶性粉末；无臭，味 苦；略有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。其“贮 藏”项下规定：遮光，密封或严封，在干燥处保存。如药物的晶型、细度或制成溶液后的颜色对质量有较大影响时， 须作严格控制，并在“检查M项下另作具体规定。如：棕楣氯霉素混 悬液须对A晶型进行限度检查。棕植I氯霉素的石蜡糊片IR谱棕植I氯霉素的石蜡糊片IR谱（a：A晶型;b：B晶型）A晶型如下图：B晶型如下图：? A晶型的熔点为8995 C , B晶型的熔点为讨8691c? A和B两晶型的石蜡糊片IRB晶型如下图：? A晶型的熔点为8995 C ,

42、B晶型的熔点为讨8691c? 棕巾固氯霉素B晶型为有效晶型，具广品中可能存在少量A品 型，必须对A晶型进行限量控制（10%），$ 1T 药物的引湿性（与风化相反）是指在一定温度及湿度条件下该药 物吸收水分的能力或程度的特性。供试品为符合药品标准药物，试验 结果可作为选择适宜的药品包装和贮存条件的参考。试验方法如下：（1）取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm,高为15mm） 于适宜的25 c 1C包温干燥器（下部放置氯化俊或硫酸俊饱 和溶液）或人工气候箱（设定温度为25 c 1 C ,相对湿度为 80%t2%升 放置24小时后，精密称定重量（m1）。（2）取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试

43、品厚度 一般约为1mm精密称定重量（m2）。（3）将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件 下24小时。(4)盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3) c (5)引湿性特征描述与引湿性增重的界定： 引湿增重百分率=(m3 m2)/(m2 m1)xi00%吸收足量水分形成液体极具引湿性： 引湿增重不小于15%。有引湿性： 引湿增重小于15%但不小于2%。略有引湿性： 引湿增重小于2%但不小于0.2%。&无或几乎无引湿性： 引湿增重小于0.2%。徐;.溶解度 溶解度系为在一定的温度、压力和溶剂条件下， 定量的饱和溶液中溶质的含量。药物溶解度测定的试验方法和近似溶 解度表述的名词术语均须按照现行版药

44、典的规定。那通常根据药物的性质，选择精制工艺或制备溶液等所需要的常用 溶剂进行溶解度考察试验。常用的溶剂有否、.乙醇、乙醴、三氯甲烷、 无机酸和碱溶液等。不必罗列过多，避免使用有毒、昂贵或不常用的 溶剂。 ,求6，药品标准性状项中溶解度的描述，按溶解度从大到小依次排列，H、 r,上心、-r I、 It t ,illt一公一、上公、介、t溶解度相似的溶剂按极性从大到小排列，在酸或碱溶液中的溶解度列于最后。药品的晶型不司药品的晶型不司、，所含结晶溶剂的不同、杂质及其含量的不同、成盐状态的异常等情况，都会影响其溶解度行为。所以，通过药品溶 解度的测定W或使用特定溶剂制成的溶液的澄清度与颜色等的检查，

45、 既观测了性状，也反映了质量。/示例1-2 盐酸四环素的溶解度规定：本品在水中溶解，在乙醇CW中微溶，在三氯甲烷或乙醴中不溶。其“溶液的澄清度”要求：取本 品5份，各50mg,分别加水5ml使溶解，溶液应澄清；如显浑浊， 与1号浊度标准液(药典附录DC B)比较，均不得更浓(供注射用)。.物理常数 物理常数系指药物固有的物理性质特征，故应采 用质量合格的精制品进行测定，并应明确说明精制方法和纯度，并列出实验数据。但是，在药品标准中规定的物理常数，则是根据符合临 床用药要求的供试品测定结果制定。通过物理常数的测定，可对药品进行鉴别及纯度检查。测定时应 严格按照现行版药典中规定的方法和要求进行测定

46、，并参考国内外现 行版药典及其他文献的结果，以便设置合理的范围。至于选择哪些物 理常数纳入到药品标准中以进行质量控制，则应根据不同药品的具体情况针对性地进行选定。r/f常见物理常数测定的方法、要求、注意事项等要点分别概述如下。大气压）下被加热到一定温度,本代压达到平衡时，即从固态转变为液态所对应的温度。大多数受热稳定的化合物都有固大气压）下被加热到一定温度,本代压达到平衡时，即从固态转变为液态所对应的温度。大多数受热稳定的化合物都有固定的熔点，即在一定压力下，固液两态之间的变化非常敏锐，自初熔,V、.至全熔的温度范围称为熔距（或称为熔程、熔点范围）通常为0.5 1.0 c o熔点是多数固体有机

47、药物的重要物理常数，常用毛细管法测 定,也可以采用DSC或显微熔点声观测。如果被测药物含有杂质，其熔点往往较其纯品为低，且熔程较长。 因此，可以根据熔点的变化和熔程的长短来检验药品的纯度。如果测 得未知物质与某已知物质的熔点相同，再按不同比例混合，测定熔点， 若无降低现象，两者即为同一物质；若熔点下降（少数情况会升高）， 熔点范围显著增大，则两者是不同物质。所以，熔点测定是简单而可 靠的药物鉴别方法和纯度检查手段/药品的熔点须照药典附录规定的测定法进行。依照待测物质性质 的不同，分别有适用于易粉碎固体药品、不易粉碎固体药品、凡士林 或其他类似物质熔点测定的三种方法。1）易粉碎固体药品的测定法（

48、中国药典附录VI C第一法）：药 品标准的熔点项下未注明测定方法时，均系指第一法。取供试品适量，研成细粉，除另有规定外，应按照各品种标准项 下干燥失重的条件进行干燥。若该药品为不检查干燥失重、熔点范围 低限在135c以上、受热不分解的供试品，可采用105c干燥；熔点 在135c以下或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过 夜或用其他适宜的干燥方法干燥，如恒温减压干燥。分取供试品适量，置熔点测定用毛细管（简称毛细管，由中性硬 质玻璃管制成，长9cm以上，内径0.91.1mm,壁厚0.100.15mm , 一端熔封；当所用温度计浸入传温液在6cm以上时，管长应适当增力口， 使露出液面3cm

49、以上）中，轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管， 垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自 由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品 的高度为3mm另将温度计（分浸型，具有0.5 C刻度）经熔点测定用一人对照品校正）放入盛装传温披（熔点在80c以下者，用水；熔点介于 80200c之间者，用黏度不小于50mm2/s 的硅油；熔点高于200c 者，用黏度不小于100mm2/s的硅油）的容器中，使温度计汞球部的底 端与容器的底部距离2.5cm以上（用内加热的容器，温度计汞球与加/ L1 /VJ热器上表面距离2.5cm以上）；加入传温液，以使传温液受热后的液 面在

50、温度计的分浸线处。将传温液加热，当温度上升至较规定的熔点 低限约低10c时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度 1.计上（可用橡皮圈或毛细管夹固定），位置须使毛细管的内容物部分是 LY）在温度计汞球中部；继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0 1.5 C ,加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初 ，. j|T熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时 的温度。“全熔”系指供试品全部液化时的温度。测定熔融同时分解的供试品时，方法如上述，但调节升温速率使 每分钟上升2.53.0 C ;供试品开始局部液化时（或开始

51、产生气泡时） 的温度作为初熔温度；供试品固相消失全部液化时的温度作为全熔温 度。遇有固相消失不明显时，应以供试品分解物开始膨胀上升时的温 度作为全熔温度。某些药品无法分辨其初熔、全熔时，可以其发生突 变时的温度作为熔点。2）不易粉碎固体药品的测定法（药典附录VIC第二法）：不易粉 碎的固体药品如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等。取供试品，注意用尽可能低的温度熔融后，吸入两端开口的毛细 管（同第一法，但管端不熔封）中，使供试品高达约10mmi在10Q或 10c以下的冷处静置24小时，或置冰上放冷不少于2小时，凝固后 用橡皮圈将毛细管紧缚在温度计（同第一法）上，使毛细管的内容物部 分在温度计汞球中部。

52、照第一法将毛细管连同温度计浸外传温液中， 供试品的上端应在传温液液面下约10mm处；小心加热，使温度上升 至较规定的熔点下限尚低约5c时，调节升温速率使每分钟上升不超 过0.5C，至供试品在毛细管中开始上升呼，检读温度计上显示的温 度，即得。名冢3）熔点测定注意事项：供试品受热后出现的“发毛”、“收缩” 及“软化”等变化过程，均不作初熔判断。以上过程后形成的“软质xW Y柱状物”尚无液滴出现，亦不作初熔判断。熔点测定用毛细管的论径过大，全熔温度常常会偏高0.20.4 C o 1.传温液不同，同一药物熔点的测定结果也常常有所不同。升温速度一 般为每分钟11.5C ,如果升温太快，如每分钟升温3c

53、 ,熔点可偏 低约1C。,以，熔点测定用毛细管、传温液和升温速度均必须按照 测定法的规定。熔点测定用温度计应“经熔点测定用对照品校正”。熔点测定用 对照品通常有以下几种：香草醛83c ,乙酰苯胺116c ,非那西丁 136c ,磺胺166c ,茴香酸185c ,磺胺二甲喀噬200c ,双氟胺 210.5 C ,糖精钠229c ,咖啡因237c ,酚猷263c 。校正时，用待 校温度计按规定方法测定选取的校正用对照品的熔点，温度计读数与 对照品规定值之差即为校正值。然后，在同一条件下测定供试品的熔 点，将其读数经校正值校正，即得实际熔点。结晶性药物一般均有明确的熔点。进行熔点测定的药物，应该在

54、熔点以下遇热时不分解、晶型不转化，并且其初熔和全熔要易于判断。 所以，-内酰胺类抗生素的药品标准中均无熔点测定；熔点在200c 以上，熔融并同时分解的药物，熔点一般也不列入其药品标准。药品标准中规定的熔点范围一般约为4c。合格供试品的熔点应 在规定的熔点范围内，并且熔距一般不应超过2c。供试品初熔前的 变化阶段越长、熔距越长、或与规定熔点差距越大，常常反映供试品 的质量越差。公”示例1-3快诺孕酮的熔点：应为204212c ,熔距在5c以内。 盐酸氯米帕明的熔点：应为190196c ,熔距不得超过2c 。盐酸异 内肾上腺素的熔点：为165.5170c ,熔融时同时分解。（2）比旋度：分子结构中

55、具有不对称的碳原子，并以单一对映体 形式存在的有机化合物，它们的溶液对平面偏振光大都具有旋光作 jf用，常常称这些手性化合物为公学活性化合物。平面偏振光通过含有某些光学活性化合物的液体或溶液时，能引 起旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数，称为旋 光度。偏振光透过长、1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在 VI一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度。1）旋光度测定法：除另有规定外，旋光度测定法系用钠光谱的D 线（589.3nm）少测定旋光度，测定管长度为1dm（如使用其他管长，应进 行换算），测定温度为20c 0.5 C （或各品种项下规定的温度）。使 用读数至0.01并

56、 经过检定的旋光计。旋光计的检定，可用标准石 英旋光管进行，读数误差应符合规定。测定旋光度时，将测定管用供试液体或溶液（取固体供试品，按 其药品标准“比旋度”项下的方法制成）冲洗数次，缓缓注入供试液 体或溶液适量（注意勿使发生气泡），置于旋光计内检测读数，即得供 试液的旋光度。使偏振光向右旋转者（顺时针方向）为右旋，以“ ” 符号表示；使偏振光向左旋转者（反时针方向）为左旋，以“ 符号 表示。用同法读取旋光度3次，取3次的平均数，照下列公式计算， 即得供试品的比旋度。tt 100对减体供试品： D后； 对固体供试品： D 式中：a 为比旋度；D为钠光谱的D线；t为测定时的温度，C ;l为测定管

57、长度，dm； a为测得的旋光度；d为液体的相对密度火c ，一一八一皿”工的工曰十旧口一“寸为每100ml裕减中含有被测物质的重量（按干燥品或无水物计算），g。% 7、2）旋光度测定注意事项：每次测定前应以溶剂作空白校正，测定后，再校正1次，以确定在测定时零点有无变动；如第2次校正时发现零点有变动，则应重新测定旋光度。 4笏配制溶液及测定时，均应调节温度至1 20C 0.5 C （或各品种项下规定的温度）。供试的液体或固体物质的溶液应充分溶解，供试液应澄清。Xv物质的比旋度与测定光源、测定波长、溶剂、浓度和温度等因素 有关。因此，比旋度测定研究时应注意比较选择，表示物质的比旋度 时应注明测定条件

58、。3）旋光度测定应用：比旋度的大小与手性光学活性化合物的分子 ，A , 立体结构特征相关。大多数手性药物的左旋体和右旋体的生物活性也 显著不同。（3）吸收系数：物质的稀溶液对紫外-可见光的选择性吸收波长， 以及相应的吸收系数是与该物质的共腕结构特征相关的物理常数。可 用于定性和定量分析：A = Ecl.1%百分吸收系数（E1cm）的物理意义为：当溶液浓度c为100ml溶液 中所含被测物质的重量（按干燥品或无水物计算），g为1%（g/ml）、液层厚度（l）为1cm时的吸光度（A）百分吸收系数作为物理常数，不仅可用于考察该原料药的质量，1%也可作为制剂的溶出度和含量测定中选用E1cm值的依据。因此

59、，凡制1 %剂的含量测定采用E1cm值计算的紫外-可见分光光度法，而其原料药的含量测定因精密度的要求而采用其他方法的品种，均应在原料药的 性状项下增列“吸收系数”，制剂含量测定中的条件应与吸收系数项 下的条件一致，否则须另行测定相应条件下的吸收系数。1% =，一，、，、，、，E1cm值应取精制品采用数台紫外-可见分光光度计测定，并统计处 理确定。仪器须参照药典附录IV A项下的要求进行全面校正和检定。测定要求如下。1）仪器：选用5台不同的紫外-可见分光光度计。2）溶剂：溶剂对供试品应化学惰性，保证制备的溶液稳定。溶 剂在选用的波长附近应符合透光限度要求，不得有干扰吸收峰；避免 使用低沸点、易挥

60、发的溶剂；！水为常用溶剂，当溶液的pH不恒定， 并影响到药品的紫外吸收光谱特征时，可采用适宜的缓冲溶液、稀酸 或稀碱溶液作为溶剂,3）最大吸收波长：以配制供试品溶液的同批溶剂为空白，在规正确。并以吸光度最大的波长作为测定波长。定的吸收峰波长2nm范围扫描或测试吸光度，以核对供试品的吸收正确。并以吸光度最大的波长作为测定波长。 4）吸收池：吸收池应配对使用，并扣除溶剂空白，或由仪器自 动扣除空白。5）供试品溶液：直接采用精制供试品进行精密定量试验，再按 其干燥品或无水物计算。先定量配制高浓度的供试品溶液，再用同批 溶剂定量稀释一倍制成低浓度的供试品溶液，并以同批溶剂为空白分 别进行吸光度的精密测