人类疾病动物模型论文

1、人类疾病动物模型【摘要】人类疾病动物模型是临床和实验假说的试验基础，在生物医学研究中 具有重要的意义。人类疾病动物模型的建立要遵循一定的原则，并要一定的技术和 方法对其进行评估。而且，人类疾病动物模型的质量受到一些因素的影响。我们要 充分认识这些，从人类疾病模型动物的选择、检疫隔离、饲养管理的特殊性、遗传 质量控制等方面加强管理，保持其固有生物学特性，提高其应用价值。促进人类疾 病动物模型研究的发展。【关键词】人类疾病模型动物；一、人类疾病动物模型的概念(模式动物)指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关资料。应用 动物模型是现代医学认识生命科学客观规律的实验方法和手段。通过

2、动物模型直接 或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上开创和改进、优化疾病的 治疗。是临床和实验假说的试验基础。人类疾病动物模型的研究，本质上是比较医学的应用科学。研究人员可利用各 种动物的生物特征和疾病特点与人类疾病进行比较研究。人类各种疾病的发生发展 是十分复杂的，疾病的发病机制和预防、治疗机制是不可能也不允许在人体上试验 研究的，但可以通过应用动物复制出人类疾病的动物模型，通过动物模型的研究，有 意识地改变那些自然条件下不可能或不容易排除的因素，更能准确地观察模型的实 验结果，并将研究结果推及于人类疾病，从而更有效地认识人类疾病的发生、发展 规律并研究防治措施。二、应用动物模型

3、的意义应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面：避免人体实验造成的危害动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特定实验条件下反复实验研究。 使用动物模型除了能克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制外，还能采 用某些不能应用于人类研究的方法和途径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物 组织、器官以至处死。应用动物模型可研究平时不易见到的疾病平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传染病、战伤等疾病，根据实验要 求能复制该疾病的动物模型，供研究使用。可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动物模型，缩短研究周期有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液等疾病在临床上发病率低，人们可 选用动物种群中发病

4、率高的类似于人的疾病作为动物模型，也可通过不同方法复制 这些疾病的动物模型从事研究工作。还有些疾病如肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬 化、遗传病、肺心病、类风湿等疾病发生发展速度缓慢，潜伏期长，病程也长，短 的几年，长的十几年甚至几十年，有的疾病要隔代或者几代才能显性发病。大多动 物由于生命周期比较短，在短时间内进行一代或几代的观察就显得十分容易.应用 动物模型来研究就克服了以上不足。可按需要取得实验样品，克服复杂因素，增加方法学上的可比性临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患有一种疾病，有的几种疾病同时并 存，即使某单一疾病，由于病人的年龄、性别、体质、遗传以及社会因素对其疾病 发生发展都会有影

5、响，产生不同的效果。而用动物复制的疾病模型，就可以选择相 同品种、品系、性别、年龄、体重、健康状态以及在相同的环境因素内进行观察研 究，这样对该疾病及其发展过程的研究就可以排除其他影响因素，使得到的结果更 加准确，也可单一变换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加了因素的可比 性。样品收集方便，实验结果易分析动物模型作为研究人类疾病的“代替品”，便于实验操作人员按时采集所需各种 样品，及时或分批处死动物收集样本，以便更好地了解疾病过程，完成实验目的， 这点在临床是不易办到的。有利于更全面地认识疾病的本质有些病原体不仅引起人类发生疾病，也可引起动物感染，其临床表现各有特点， 通过对人畜共患病的

6、比较，可观察到同一病原体在不同的机体引起的损害，更有利 于全面地认识疾病的本质。此外，实验动物模型，还可用于药效临床前研究、为教学服务点等。综上所述， 动物模型在医学科学研究中做出了巨大的贡献。三、人类疾病动物模型的设计原则成功的动物模型常常依赖于最初周密的设计，动物模型设计一般应遵循下原则。相似性：复制模型应尽可能近似人类疾病，最好能找到与人类疾病相同的动 物自发性模型。如大鼠自发性高血压、小型猪自发性冠状动脉粥样硬化。重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。应尽量选用标准化LA、标准 化实验设施、标准化饲养管理、标准化实验操作。可靠性：复制模型应特异地、可靠地反映该种疾病或某种机能、代谢

7、、结构 变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系列检测得以证实。适用性和可控性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和便于控制其疾病的 发展，以利于开展研究工作。易行性和经济性：动物选择、复制方法、指标检测。四、动物模型的评估疾病模型研究结果的可靠程度取决于模型与人类疾病的相似或可比拟的程度。 首先.应再现所要研究的人类疾病，动物疾病表现应该与人类疾病相类似；其次动 物能重复产生该疾病，最好能在2种动物体复制该病；第三.动物背景资料完整，实 验动物合格，生命周期要满足实验需要；第四.动物要价廉、来源充足、便于运送； 第五.尽可能选用小动物。五、影响动物模型质量的因素致模因素对动物模型复

8、制的影响选择好致模因素是复制动物模型的第一步。应明确研究目的，清楚相应人类疾 病的发生、临床症状和发病机制，熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情 况，致病因素的剂量。动物因素对动物模型复制的影响复制动物模型的动物种类繁多，如实验动物、家养动物和野生动物。野生动物 属自然生态类型，其微生物感染复杂，遗传背景不清楚，来源困难，很难饲养，因 此不便使用；家养动物饲养方便，来源容易，但微生物控制不严，遗传背景不清楚 也不提倡使用；应尽可能使用标准化实验动物。此外，动物种类、品系、年龄和体重、性别、生理状态和健康因素等均对动物 模型质量有不同程度的影响。实验技术因素对动物模型复制的影响实验季节：动

9、物体对外界的反应情况，同样受春、夏、秋、冬不同季节的 影响，不同实验季节，动物的机体反应性在某些方面有一定的改变，这种影响在进 行跨季节的动物模型实验时应引起重视。昼夜不同时间的影响：实验动物的体温、血糖、基础代谢率、内分泌激素 的分泌等随着昼夜的不同发生节律性的变化。在复制动物模型进行实验研究时，应 注意实验中某种处理的时间顺序对结果的影响。麻醉深度的影响：在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进行各种 手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良 反应，如麻醉过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动物各种反应受到抑制， 结果的可靠性受影响；麻醉过浅，在动物身

10、上进行手术或实施某些致模因素，将造 成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是呼吸、循环、消化等功能发生改变， 同样会影响造模的准确性。手术技巧的影响：在实验手术造模时，首先要选择好最佳的手术路线，以 免过大、过繁的手术给机体带来影响。手术技术熟练与否也是影响因素，技术熟练 可以减少对动物的刺激、创伤和出血，将提高造模的成功率。实验给药的影响：在造模过程中给药是常规工作，但对造模也是影响因素， 如给药的途径、剂量、熟练程度等影响。对照组对造模的影响：在复制动物模型时常常因忽视或错误应用对照的问 题，而造成动物模型的失败或误导错误结论，应根据不同要求设置好对照组。环境因素和营养因素对复制动物模型的

11、影响营养因素对复制动物模型，特别是长期实验，影响显著，应予以重视。如采用 国家标准饲料则问题就会解决。造模过程中应注意给水量充分和给予符合卫生标准 的饮水。环境因素是影响造模及其实验结果的重要因素，居住条件、饲料、营养、光照、 噪声、氨浓度、温度、湿度、气流速度等任何一项都不容忽视。六、人类疾病动物模型的分类1、诱发型动物模型(Experimental animal model)2、自发型动物模型(Spontaneous animal model)3、抗疾病动物模型(Negative animal model)4、生物医学动物模型(Biomedical animal model)七、人类疾病动

12、物模型的管理1、试验动物选择的一般原则选择试验动物时要根据实验目的考虑以下几方面：第一、动物的品种品系；第 二、动物的年龄与体重；第三、动物的性别；第四、动物的生理与健康状况；第五、 动物实验结果分析2、人类疾病模型动物的检疫隔离实验动物到达检疫隔离场后，首先，检查包装是否破损，如果有破损说明存在 野蛮装卸，动物可能受到过惊吓；在超净工作台内打开包装后，如果看到垫料、饲 料都集中到一侧，说明动物在运输过程中肯定受到过惊吓，可能会对该批动物的保 种造成不利影响。其次，验收时还要记录引进日期，引种来源、微生物控制等级、 品种品系的名称、出生日期、性别、数量、是否有耳号及健康状况等。13、人类疾病模

13、型动物饲养管理的特殊性体质差人类疾病模型动物对日常饲养管理技术条件的要求高，需供给全价饲料、 合格的垫料、使用屏障环境设施。而保种群要通过剖腹净化过程培育无菌动物，确 保保种用动物达到无特定病原体级别（specific pathogen free animal，SPF）级。4、人类疾病模型实验动物的遗传质量控制（1）生物学特性疾病模型、转基因及基因敲除小鼠的繁殖保种过程中，会出现癫痫、肿瘤、毛 发脱落、皮肤松弛、反应迟钝、早衰、肥胖、白内障、视网膜变性、溃疡、皮疹、 脱肛等众多表型。而这些表型往往都是品系本身固有特征。饲养管理人员要注意观 察，不应把具有品系生物学特性的早发症状视为实验动物的淘

14、汰特征。（2）应选择每胎产子46只的后代作为育种条件疾病模型、转基因及基因敲除小鼠的选种、育种时，要特别注意不能一味地选 择繁殖能力强，体格健壮的个体。这种个体往往丢掉了原来特定的基因，或是转进 的基因丢失，或是敲除的基因复位，或是突变基因发生回复突变。我们尽可能选择 与原来繁殖能力相当，体形和外貌一致并选择繁殖能力及体格中等的个体作为种群。（3 ）自发性动物疾病模型和基因修饰动物疾病模型的繁殖方法自发性动物疾病模型和基因修饰动物疾病模型均归属为特殊近交系。所以，应 采取近交系的保种方法，分核心保种群、扩大群和生产群。而且核心保种群需要在3 5代进行基因修饰:既要保证全同胞兄妹对交配35代后的

15、每个个体能够找到共同祖 先，同时还应在此时与其遗传背景相同的品系回交一次，保持与对照组其他基因的 趋同性。（4）人类疾病模型实验动物的基因丢失和修复及负突变转基因模型实验动物经过数代繁殖后有可能会发生导人基因片段的丢失。敲除 基因模型实验动物经过数代繁殖后有可能将所敲除的基因自行修复。突变基因模型 实验动物经过数代繁殖后有可能发生自发回复突变。这样则会导致转基因小鼠、敲 除基因和突变基因小鼠的原有生物学特性的丢失。因此我们在继代繁殖过程中总结 如下几点应对措施：如果该品系可以及时得到遗传基因监测，则按常规方法选2 4胎，产子数46只的仔鼠作为选种、育种的对象。如果该品系没有条件进行及时 的遗传基因监测，我们要严格按照近交系的保种制度进行同质纯合子互交，同时要 考虑尽可能选择