口服Xa因子抑制剂利伐沙班与华法林预防房颤中风对比研究

1、口服Xa因子抑制剂利伐沙班与华法林预防房颤中风对比研究AF使卒中的死亡率增加1倍AF与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1. Marini et al. stroke 2005意大利的基于人群的研究1卒中后（年）房颤合并卒中显著提高短期和长期死亡率死亡率（%）NASIS 2004队列研究(n=2175)短期长期P=0.01P0.001P0.001Y. Schwammenthal et al. Int J Cardiol. 2010 Sep 17. Epub ahead of printCHADS2计分与卒中年发生率=1华法令或阿司匹林IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIII

2、IIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIA AHA/ASA 07卒中预防指南：IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIACHADS2；2 华法令; 相对危险度下降 95% CIAFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=6 与安慰

3、剂相比，华法林使卒中的相对危险下降6210050050100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62% (4872%) 华法令治疗存在问题 治疗窗口窄 剂量反应的差异 需要频繁地监测 与其他药物和饮食的相互作用 半衰期长 对出血的顾虑实际应用率低利伐沙班的特点口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血药浓度达峰时间，24小时）平均终末半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测 利伐沙班用

4、于房颤卒中预防全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与45 个国家, 1178 家中心, 14,264例患者加拿大: 750美国: 1,932墨西哥: 168芬兰: 16立陶宛: 245丹麦: 123匈牙利: 237荷兰: 161乌克兰: 1,011保加利亚: 678瑞典: 28挪威: 49罗马尼亚: 783U.K.: 159比利时: 96瑞士: 7法国: 71西班牙: 250德国: 530奥地利: 32意大利: 139希腊: 29土耳其: 101以色列: 189波兰: 528捷克: 598巴拿马: 0智利: 287秘鲁: 84哥伦比亚: 268巴西: 483委内瑞拉: 20阿根

5、廷: 569南非: 247俄罗斯: 1,292中国: 496印度: 269韩国: 204台湾: 159香港: 73泰国: 87菲律宾: 368马来西亚: 51新加坡: 44A澳大利亚: 242新西兰: 116 利伐沙班用于房颤卒中预防主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点: 大出血或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲 /双模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg华法林INR 目标值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究设计* 所入选病人中，只有2种风险因素而且

6、既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞 至少需要 2或 3项*受试者流程7,1337,131意向性治疗 (ITT)分析人群所有患者随机分组 N=142647,0467,008符合方案分析人群对方案无重大违背的 ITT人群 N=14,0547,1257,111安全性分析人群所有接受过至少一次研究药物治疗的ITT 患者N=14,236利伐沙班组华法林组由于有违Good Clinical Practice，疗效分析未包括第042012研究中心的数据；主要疗效终点评估： ITT n=14,171 ; 安全性分

7、析人群的安全性报告包括了该中心的数据-8-20-79-103预先设定的监测程序 SAP治疗期间治疗期内及治疗期外 主要终点脑卒中及栓塞主要终点脑卒中及栓塞脑卒中, 栓塞及 血管性死亡脑卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT终点观察期人群注: 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性优效性利伐沙班组 (N=7081)华法林组(N=7090)年龄 (岁）73 (65, 78)73 (65, 78)女性 (%)4040种族 (%) 白人 黑人 亚洲人8311383113地区 (%) 北美 拉丁美洲 亚太地区 中欧国家 西欧国

8、家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟) (%) 30 - 80214732214831数值均为均数 (IQR)基于意向性治疗人群 人口统计学的基线特征利伐沙班组 (N=7081)华法林组 (N=7090)CHADS2 评分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往用过 VKA (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血压 (%)9091糖尿病 (%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗病史 (%)1718基于意向性治疗人群ITT 人口统计学基线特征试验结

9、果主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为 每100患者-年基于治疗人群中符合方案治疗的病例存在风险的患者数:利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655华法林组HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 2 g/dL 输血 ( 2 单位) 重要器官出血 出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04 (0.90, 1.20)1.22 (1.03, 1.

10、44)1.25 (1.01, 1.55)0.69 (0.53, 0.91)0.50 (0.31, 0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血 55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 脑实质37 (0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 脑室内2 (0.02)4 (0.04) 硬膜下14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 蛛网膜下腔4 (0.04)1 (0.01) 事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性主要安全性终点不良事件及肝酶监测数据数值为 N (%)基于安全性分析人群利伐沙班组 (%) N=7111华法林组(%) N=7125所有不良事件所有严重不良事件导致研究药物中断的不良事件82.437.315.782.238.215.2鼻衄外周水肿眩晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT 升高 3 x ULN 5 x ULN 3 x ULN 及 T Bili 2 x ULN2.91.00.42.91.00.5小结疗效:在预