《医学免疫学教学》免疫应答讲义dh课件

1、适应性免疫应答 (Adaptive immune response)第1页，共56页。免疫：免除疫病、免除瘟疫、抵抗疫病 Immunity：immunis (免除) 免疫学传染病用疫苗主动免疫彻底消灭了天花 瘟疫幸存者获得了更强的生命力 WHY?HOW?免疫应答 引 言第2页，共56页。适应性免疫应答(adaptive immune response) T和B淋巴细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或细胞因子表现出一定生物学效应的过程。 第3页，共56页。抗原刺激机体免疫应答的过程第4页，共56页。T淋巴细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终

2、形成效应细胞表现出一定生物学效应的过程。 适应性细胞免疫应答(Adaptive cellular immune response) 第5页，共56页。CD4效应T细胞：调节免疫功能CD8效应T细胞：杀伤被感染的靶细胞 T细胞受双信号模式激活开始迅速扩增并分化为效应细胞免疫应答的启动外来抗原被抗原呈递细胞呈递给抗原特异性T细胞 一 感应：二 活化增殖分化：三 效应：细胞免疫应答的过程第6页，共56页。病原体进入机体 被APC捕获、处理 表达MHC/抗原复合物 转运至外周淋巴器官 （脾脏或淋巴结） 将抗原提呈给T细胞 细胞免疫应答感应：免疫应答的启动 第7页，共56页。活化增殖分化阶段T细胞与AP

3、C相互黏附及 TCR扫描APC表面TCR识别MHC/抗原肽共刺激分子为T细胞提供第二活化信号活化信号在胞内的整合与传递T细胞接触并扫描APC表面 触发第一 信号触发第二 信号活化信号传导 第8页，共56页。T细胞接触并扫描APC表面 第9页，共56页。T细胞活化的双信号要求活化信号1 (抗原特异性信号) Th细胞表面TCR特异性识别抗原肽/MHC复合物产生的信号(由CD3分子传导)。 活化信号2 (协同刺激信号) APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体(如B7-CD28分子等)结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。第10页，共56页。传递T细胞活化的第一信号T细胞识别

4、MHC/抗原肽 第11页，共56页。T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽 ,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。 abTCR APC表面的抗原肽(T细胞表位) 同时识别 APC表面的MHC分子(MHC限制性)TCR的MHC限制性识别(MHC restriction of T cell recognition)第12页，共56页。TCR的MHC限制性识别示意图第13页，共56页。TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号第14页，共56页。共刺激分子为T细胞提供第二活化信号第15页，共56页。 TCR表达水平降低 C

5、D4或CD8下调 不再对特异性抗原反应 存活时间缩短 不再能产生效应分子IL-2 双信号模型是T细胞活化的必要条件免疫封闭 anergy第16页，共56页。TCR识别抗原肽启动胞内活化信号传递激活胞内一系列酪氨酸激酶（PTKs）活化 推动细胞进入分裂周期克隆扩增并分化为效应细胞活化信号在胞内的整合与传递第17页，共56页。活化信号在胞内的整合与传递第18页，共56页。活化增殖分化阶段T细胞与APC相互黏附及 TCR扫描APC表面TCR识别MHC/抗原肽共刺激分子为T细胞提供第二活化信号活化信号在胞内的整合与传递T细胞接触并扫描APC表面 触发第一 信号触发第二 信号活化信号传导 第19页，共5

6、6页。三 细胞免疫应答的效应阶段 CD4+细胞Th1细胞分泌IL-2 IFN-g TNF-b等加强吞噬细胞的功能 促进细胞免疫应答帮助B细胞活化与产生抗体分泌IL-4,5,6,10,13等辅助体液免疫应答 Th2细胞CD8+细胞杀伤被病毒及其他胞内寄生微生物感染的靶细胞 第20页，共56页。(一) CD8+CTL介导的细胞毒效应(二) CD4+Th1细胞介导DTH(三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体T细胞活化后产生的免疫效应第21页，共56页。* 迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity, DTH)：由特异性细胞免疫应答所引起、以淋巴细胞(主要是Th1细

7、胞)和单核吞噬细胞浸润为主的慢性渗出性炎症。 由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间,炎症反应发生较迟, 持续时间较长,故称为DTH。CD4+Th1细胞介导DTH第22页，共56页。活化的Th1细胞激活巨噬细胞第23页，共56页。淋巴细胞和单核/巨噬细胞聚集第24页，共56页。1 活化CD4+Th1释放多种淋巴因子，此乃导致DTH性炎症反应的主要分子基础。* IL-2：T细胞增殖，产生多种细胞因子* IFN-：促进表达MHC-II，活化M；* TNF、LT：促进内皮细胞表达AM，产生IL-8等；2 活化Th1表达 CD40L， 活化M 活化Th1细胞的效应第25页，共56页。T

8、h1细胞活化后产生多种淋巴因子第26页，共56页。活化M杀伤病原体（靶细胞）、炎症反应和提呈抗原第27页，共56页。 释放穿孔素及丝氨酸蛋白酶 CTL上FasL与靶细胞上Fas分子结合导致后者凋亡 CTL释放TNF-a及IFN-b使靶细胞死亡 CD8+T细胞介导对被感染靶细胞的杀伤 杀伤机制：第28页，共56页。CD8+T细胞介导对被感染靶细胞的杀伤第29页，共56页。CD8+T细胞介导对被感染靶细胞的杀伤第30页，共56页。免疫记忆与免疫增强 细胞免疫应答效应阶段 CD8+细胞CD4+细胞再次免疫应答的延迟相大为缩短，而且反应也强烈的多 第31页，共56页。三、细胞免疫参与的主要免疫学效应

9、(一)迟发型超敏反应; (二)杀伤胞内寄生微生物 抗感染免疫; (三)杀伤瘤细胞 抗瘤免疫效应; (四)杀伤移植物细胞 移植排斥反应; (五)杀伤自身组织细胞 自身免疫病。第32页，共56页。总 结第33页，共56页。B细胞应答一、B细胞对TD抗原的免疫应答二、B细胞对TI抗原的免疫应答三、体液免疫应答的一般规律第34页，共56页。一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对TD抗原的识别（二）Th细胞对B细胞应答的辅助作用（三）BCR的信号传导途径 （四）B细胞在生发中心的分化、成熟（五）B细胞增殖、分化及转归（六）B细胞应答的效应第35页，共56页。一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细

10、胞对TD抗原的识别 * BCR直接识别抗原的B细胞决定基，由Ig和Ig传递特异性识别信号(活化信号1) * CD19/CD21/CD81/Leu13辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高第36页，共56页。CD19/CD21/CD81/Leu13复合物第37页，共56页。T、B细胞分别识别TD抗原的T细胞表位和B细胞表位，使T细胞对抗原特异性B细胞予以辅助1 Th细胞的激活 * 初次免疫应答：DC与M * 再次免疫应答： B细胞 2 活化Th与B细胞间协同刺激分子作用(如CD40L/CD40) 提供B细胞活化信号23 活化Th细胞分泌细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等) 参与B细胞的分化

11、和激活（二）Th细胞对B细胞应答的辅助作用作为APC向Th细胞提呈抗原第38页，共56页。Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制 TD抗原 被APC捕获 （抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面） 特异性B细胞BCR识别 特异性T细胞TCR识别 APC表面的Ag APC表面的肽/MHC-II T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活第39页，共56页。 BCR交联 Ig/Ig胞浆区的酪氨酸激酶激活 Ig/Ig胞浆区ITAM磷酸化 激活PLC磷脂酰肌醇系统(三)BCR的信号传导途径第40页，共56页。B细胞活化信号的产生和转导第41页，共56页。1抗原受体的编辑* 周围淋巴器官的B细胞Ig基因二次重

12、排BCR被修正清除自身反应性B细胞2体细胞高频突变，亲和力成熟* 生发中心母细胞每次分裂中，其BCR的V区基因发生1/1000碱基对突变(高频突变)，形成高亲和力BCR3Ig类别转换* B细胞Ig V区基因重排完成后，其子代细胞的Ig均具有相同V区，在增殖分化的过程中，其Ig C区基因可发生类别转换。 （四）B细胞在生发中心的分化、成熟第42页，共56页。B细胞增殖分化浆细胞分泌IgM(初次反应) 再次抗原刺激 B记忆细胞浆细胞分泌IgA、G、E（五）B细胞增殖、分化及转归第43页，共56页。（六）B细胞应答的效应对细菌毒素和病毒的中和作用调理作用抗体依赖的细胞毒作用参与免疫病理损伤第44页，

13、共56页。二、B细胞对TI抗原的免疫应答无须Th辅助，无再次应答，发生时间早 1TI-1抗原激活B细胞 （1）高浓度TI-1多克隆激活B细胞 （2）低浓度TI-1特异性激活B细胞 * TI-Ag部分决定基直接与BCR结合； * TI-Ag丝裂原结构与相应受体结合；2TI-2抗原直接激活B细胞 * 其重复决定基与多个BCR结合BCR交联第45页，共56页。胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制第46页，共56页。三、体液免疫应答的一般规律（针对TD抗原）(一)初次免疫应答* 特定抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体,且产量低,维持时间短,很快下降，产生抗体以IgM类为主，亲和力低，特

14、异性低。(二)再次免疫应答(回忆应答)* 初次应答后，再次给予相同抗原刺激,则抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高,维持时间长，产生抗体以IgG类为主，亲和力高，特异性高。第47页，共56页。抗体产生的初次应答和再次应答第48页，共56页。抗体产生的初次应答和再次应答示意图第49页，共56页。B细胞对TD抗原的初次应答 TD抗原 APC摄取、处理、提呈抗原 BCR识别抗原 B/Th间 Th细胞活化，分泌细胞因子 B细胞表位 协同刺激分子作用 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6 （活化信号1） （活化信号2） B细胞活化、增殖、分化 浆细胞 记忆B细胞 IgM类抗体第50页，共56页。B细胞对TD抗原的再次应答 TD抗原 （活化信号1） 记忆B细胞BCR结合抗原B细胞表位，摄取处理抗原 (MHC-II提呈) （活化信号2） (IL-2、4、5、6) Th活化