抗凝药物治疗课件

1、抗凝药物治疗现状山东大学齐鲁医院心内科季晓平内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原 组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗

2、为主经典凝血机制 凝血过程的“瀑布学说”是1964年Macfarlane、Davies和Ratnoff分别提出而逐步完善的，认为是一系列凝血因子相聚酶解激活的过程，分为内源性凝血途径、外源性凝血途径内源性凝血途径 参与凝血的因子全部来自血液，它的启动因子是因子，是指从因子激活到因子被激活的过程，包括因子、Ca2+、PK（血浆激肽释放酶原）、HMWK（高分子激肽原）之间的相互作用 当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，因子与带负电荷的内皮下胶原纤维接触就被激活为a，少量a与HMWK可使PK转变为激肽释放酶，后者又可与HMWK一起迅速激活大量a，a 又同时激活因子。激活的再在Ca2的存在下激活因子，从

3、而进一步激活因子 外源性凝血途径 始动凝血的TF（组织因子，因子）来自组织，而不是血液，是指从TF的释放到因子被激活的过程，包括TF、因子和Ca2+之间的相互作用 当血管损伤暴露后，组织因子与血液接触，它可与激活的因子一起形成复合物，在Ca2的存在下使因子激活为a。酶动力学研究证明：a因子的活性（即激活因子的作用）可因TF的有无相差40000倍 凝血共同途径 是指因子的激活到纤维蛋白形成的过程，包括因子、Ca2+之间的相互作用过程分为：凝血酶原复合物的形成 、凝血酶形成 和纤维蛋白形成 凝血酶原复合物的形成：即因子a、a、Ca2+与PL（磷脂）在磷脂膜上组成的复合物，也称凝血活酶凝血酶形成：在

4、凝血酶原复合物的作用下，凝血酶原转变为凝血酶纤维蛋白形成：纤维蛋白原在凝血酶作用下转变成纤维蛋白单体，然后在a和Ca2+的作用下，纤维蛋白发生交联形成不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝血酶，即可极大加速凝血过程对传统凝血机制的修正 外源性凝血途径对凝血过程的启动有着非常重要的作用，而内源性途径对凝血过程起一个放大和维持的作用。血液凝固的启动大多由组织因子而不是因子所触发因子a与组织因子结合后可激活因子和因子，且因子的活化比因子的活化更有效率，因子a 可将少量的凝血酶原转变为凝血酶凝血酶反馈激活因子和因子，并通过激活与血小板结合的因子，导致因

5、子a 的进一步形成，从而形成更多的凝血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓 传统凝血模式 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径?外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832X

6、II因子缺乏患者无出血倾向? 修订的凝血模式 外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48自身性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活对凝血机制的新认识产生新的血栓分类方式VIIa组织因子Renne

7、T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370 凝血与抗凝体系自身性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激

8、活VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426UFH/LMWH/戊糖组织因子抗凝血酶III抗凝药物经典的抗凝药物维生素K拮抗剂（华法林 ）普通肝素（UFH）低分子肝素(LMWH)新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂 a 因子抑制剂抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素依诺肝素那屈肝素抗Xa大于抗IIa活性a 因子抑制剂磺达肝癸钠 只有抗Xa活性直接凝血酶抑制剂比伐卢定只有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175不同LMWH及肝

9、素的抗因子a ：a 的比值 Anti-a（IU/mg，dry substance）Anti-a（IU/mg，dry substance）Ratio依诺肝素103254.1那屈肝素104303.5达肝素167642.6亭扎肝素100541.9标准肝素1931931.0肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变抗Xa因子活性抗IIa因子活性5,00010,00015,00020,0002001000分子量Activity (U/mg)普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活

10、性肝素类药物作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因子等，使这些抗凝蛋白的活性大

11、为增强 作用血管内皮细胞，使之大量释放TFPI和其他抗凝物质来抑制凝血过程 分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放 肝素的局限性药代动力学局限性血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合，使肝素的抗凝效应个体差异极大，必须监测APTT物理学局限性对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用，无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa生物学局限性骨质减少症：是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激活所致血小板减少症：是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应肝素类

12、抗凝药物及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素依诺肝素那屈肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠 只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175低分子量肝素 天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000kDa不等，这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素（low-molecular-weight heparins，LMWH

13、s）LMWH是肝素经化学或酶法解聚而得，分子量为4000-6500kDaLMWH抗因子a ：a 在4:1-2:1之间，其更倾向于失活因子a 而不是凝血酶 LMWH与肝素相比的特点结合靶点生物学效应临床意义蛋白抗凝效应预测性更高无需监测抗凝效应巨噬细胞通过肾脏机制清除血浆半寿期较长，皮下注射，每日1-2次血小板受PF4影响小，肝素依赖性抗体发生率较低HIT（血小板减少）发生率较低成骨细胞破骨细胞活化减低骨质减少发生率较低低分子肝素的制备方法低分子肝素 制备方法那屈肝素 亚硝酸解聚法 达肝素 亚硝酸解聚法 + Ultimol提纯依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 亭扎肝素 使用肝素酶进行酶法解聚LMWH

14、的临床研究LMWHs在UA/NSTEMI的临床研究 研究名称发表年份样本量试验药物对照药物 FRISC19961506达肝素安慰剂FRIC19971482达肝素 肝素 ESSENCE19973171依诺肝素 肝素 TIMI 11 B19983910依诺肝素 肝素 FRAX.I.S19983468那屈肝素肝素 INTERACT2003746依诺肝素 肝素 A to Z20033987依诺肝素 肝素 SYNERGY200410027依诺肝素 肝素 LMWH应用于STEMI的临床试验研究名称发表年份blinding样本量随机分组依诺肝素肝素ASSENT-32001Open-label4,0782,0

15、402,038HART II2001Open-label400200200Baird et al. 2002Open-label300149151ENTIRE-TIMI 232002Open-label24216082ASSENT-3 PLUS2003Open-label1,639818821ExTRACT-TIMI252006Double-blind20,47910,25610,223总病人数27,13813,62313,515Elkelboom et al. Lancet 2000;355:1936-42在死亡或MI终点方面LMWH比UFH更有效Gurfinkel et al(那屈肝素)F

16、RIC (达肝素)ESSENCE (依诺肝素)TIMI 11B (依诺肝素)FRAXIS (那屈肝素) 研究汇总n = 1380.130.02-0.97n = 14821.090.641.87n = 31710.830.431.58n = 39120.790.501.24n = 34680.950.631.44n = 121710.880.690.12低分子量肝素较好UFH较好1.010.00.1RR 95% CI 死亡或MI直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白同时抑制a 、 a、 a以及血小板酶活化受体很少与血浆中的其他蛋白结合，因此其抗凝

17、效果可以预测直接凝血酶抑制剂重组水蛭素（来匹卢定，Lepirudin）主要用于肝素诱导血小板减少症患者；静脉注射给药血浆半衰期为0.51h，主要通过肾脏清除，肾功能不全的患者需要调整用药剂量；应用时必须进行实验室监测阿加曲班（Argatroban）左旋精氨酸衍生物，可逆的直接凝血酶抑制剂；静脉注射给药后血浆半衰期为3045min，需根据APTT值（维持在正常值的1.52.5倍）进行用药剂量调整；适用于严重肾功能不全和肝素诱导血小板减少症患者抗凝治疗；该药通过肝脏清除，严重肝功能不全患者禁用此药。 比伐卢定 （Bivalirudin）水蛭素拟似物，可逆性直接凝血酶抑制剂 ；静脉注射给药后血浆半衰

18、期为25min，主要经蛋白酶水解，由肾脏清除，肾功能不全时适当减量并检测APTT；可有效地用于PCI、UA、AMI溶栓辅助治疗、心肺移植手术达比加群酯 （Dabigatran Etexilate）一种新型的可逆性直接凝血酶抑制剂 ；口服吸收后转化为达比加群，产生凝血酶抑制作用，血浆半衰期为14-17h，主要经肾脏清除口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等优点使其成为继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物 直接凝血酶抑制剂希美拉加群一种合成的直接凝血酶抑制剂；希美拉加群分解为美拉加群发挥抗凝血作用；血浆半衰期为4-5h，主要经肾脏清除该药肝功能损害发生率较高，严重者可致急

19、性肝功能衰竭而死亡，目前该药已撤出市场直接凝血酶抑制剂ISAR-REACT3临床研究（2008年） 评价经过600mg负荷剂量氯吡格雷预处理后，肌钙蛋白阴性的PCI患者比伐卢定是否优于普通肝素共纳入病人4570位，随机分配接受比伐卢定（1189）或普通肝素（2281）治疗研究主要终点为术后30天时死亡、心梗、紧急血运重建等联合事件发生率，以及住院期间的严重出血事件发生率 结果发现，两组主要终点发生率无显著差异，而比伐卢定组患者在住院期间的严重出血事件发生率（3.1%）显著低于普通肝素组患者（4.6%）质疑：该研究应用肝素剂量（140U/kg）明显高于现行指南推荐剂量，这可能是导致该组患者出血事

20、件发生率增高的主要原因 该研究提示比伐卢定可替代肝素安全、有效地用于PCI辅助治疗，并未显示出明显优势 a因子抑制剂选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和监控用药 分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂直接Xa因子抑制剂主要包括口服制剂（如艾吡沙班、利伐沙班）和静脉制剂（奥米沙班）间接Xa因子抑制剂主要包括皮下注射的磺达肝癸钠和依达肝素。 间接a因子抑制剂磺达肝癸钠（Fondaparinux）通过选择性结合于抗凝血酶III，磺达肝癸钠增强了（大约300倍）抗凝血酶III对因子Xa的中和活性皮下给药后能完全快速吸收，绝对生物利用度10

21、0%，清除半衰期为17-21h，64%-77%被肾脏以原药形式清除推荐剂量2.5mg每日一次给药，不影响APTT、INR，也不影响出血时间或纤溶活性第一个经FDA批准用于防治静脉血栓栓塞的选择性Xa因子抑制剂2008年ACCP和ESC均建议磺达肝癸钠为静脉血栓抗凝治疗IA类指征间接a因子抑制剂依达肝素（Idraparinux）磺达肝素的衍生物，和磺达肝癸钠相似，与抗凝酶有极高的亲和力血浆半衰期长达130小时，可每周皮下给药一次，大大增强了临床用药的顺应性目前处于期临床试验ACC-AHA 2007 UA/NSTEMI诊疗指南对抗凝治疗的建议 类推荐 一旦UA/NSTEMI患者就诊，应当尽可能在抗

22、血小板治疗基础上加用抗凝治疗对于选择有创策略的患者，应用证明有效的证据水平A的方案（包括依诺肝素和普通肝素）和证明有效的证据水平B的方案（包括比伐卢定和磺达肝癸钠）对于选择保守治疗策略的患者，应用依诺肝素或普通肝素（证据水平A）或磺达肝癸钠（证据水平B）这些已经证明有效的方案对于选择保守治疗策略并且有出血风险增高的患者，优先选择磺达肝癸钠（证据水平B）a类推荐对于选择早期保守治疗策略的UA/NSTEMI患者，与普通肝素比较，优先选择依诺肝素或磺达肝癸钠进行抗凝治疗，除非计划在24小时内施行CABG（证据水平B）ESC 2007 UA/NSTEMI诊疗指南对抗凝治疗的建议 除给予抗血小板治疗外，

23、建议对所有患者进行抗凝治疗（类推荐，证据水平A）应该根据缺血事件和出血事件发生的风险选择抗凝药物（类推荐，证据水平B）。有数种药物可供选择：标准肝素、LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定。具体应用取决于所采取的策略：紧急侵入性治疗、早期侵入性治疗或保守治疗（类推荐，证据水平B）采取紧急侵入性治疗策略时，应该立即开始使用肝素（类推荐，证据水平C）或依诺肝素（a类推荐，证据水平B）或比伐卢定（类推荐，证据水平B）非紧急情况下，只要尚未决定采取早期侵入性治疗抑或保守治疗策略：基于其最有利的疗效/安全性特点，建议使用磺达肝癸钠（类推荐，证据水平A）；依诺肝素的疗效/安全性低于磺达肝癸钠，仅当出血风险低时才考

24、虑使用（a类推荐，证据水平B）LMWH（依诺肝素除外）或肝素相对于磺达肝癸钠的疗效/安全性尚不明确，故建议这些抗凝药不能优先于磺达肝癸钠使用（a类推荐，证据水平B） 行PCI时，若最初使用的抗凝药是肝素（类推荐，证据水平C）、依诺肝素（a类推荐，证据水平B）或比伐卢定（类推荐，证据水平B），应在术中继续使用；若使用磺达肝癸钠，必须加用标准剂量的肝素（50-100IU/kg，单次注射）（a类推荐，证据水平C）侵入性治疗后24小时内可以停用抗凝药物（a类推荐，证据水平C）。采取保守治疗时，磺达肝癸钠、依诺肝素或其他LMWH可继续使用至患者出院时（类推荐，证据水平B） 尽管欧 / 美指南推荐的力度有

25、差别，但从指南可以看出： 在UA/NSTEMI患者的抗凝治疗中，LMWH 取代UFH 的趋势已确定 LMWH 的推荐仅限于依诺肝素ACC/AHA 2007 STEMI诊疗指南对抗凝治疗的建议 行溶栓治疗的患者最好在院内接受至少48小时的抗凝治疗（ I类推荐，证据水平C）, 可持续使用8天（如果抗凝治疗超过48小时，推荐使用普通肝素以外的药物，因为延长普通肝素治疗时间存在发生肝素诱导性血小板减少的风险）（ I类推荐，证据水平A） 已确定疗效的抗凝剂包括：普通肝素（先快速静脉注射60U/kg，最多4000U），继之开始以12U/kgh静脉滴注（最多1000U/h），将活化部分凝血活酶时间调整并保持

26、至对照的1.52.0倍之间（5070s）（证据水平C）依诺肝素（在男性血肌酐2.5mg/dl、女性血肌酐2.0 mg/dl的前提下）：在年龄小于75岁的患者，先给予30mg快速静脉注射，15分钟后1mg/kg皮下注射，每12小时1次；年龄75岁以上的患者，禁止初始快速静脉注射，且皮下注射的剂量也减少至0.75mg/kg，每12小时1次。如果在治疗过程中发现肌酐清除率30ml/min，不论年龄大小，皮下注射量均为1mg/kg，每24小时1次。依诺肝素维持剂量治疗应该在住院观察期间持续使用8天（证据水平A）磺达肝癸钠（在血清肌酐3.0mg/dl的前提下）：初始剂量2.5 mg静脉注射，随后2.5 mg皮下注射，每天1次。磺达肝癸钠维持剂量治疗应该在住院观察期间持续使用至8天（证据水平B）对于在接受抗凝治疗后再行PCI治疗的患者，以下抗凝治疗方案均作为I类推荐：先前采用普通肝素治疗的患者，可根据是否接受GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗等具体情况，继续静脉注射适量的普通肝素来支持手术操作（证据水平C），比伐卢定也可用于此类患者（证据水平C）先前采用依诺肝素治疗的患者，如果最近1次皮下注射在8小时以内，不需要额外再给依诺肝素，如果在812小时之前，应经静脉补充给予依诺肝素0.3mg/kg（证据