仿制制剂的处方工艺研究

1、仿制制剂的处方工艺研讨.目 录前 言1仿制制剂处方工艺研讨的根本思绪2处方研讨及案例分析3制备工艺研讨及案例分析45总 结.前 言处方设计研讨不充分关键工艺环节缺乏研讨及有效控制工艺难于放大新注册方法实施相关指点原那么仿制制剂处方工艺研讨的主要问题提升药质量量-仿制药处方及工艺研讨的重点.仿制药处方工艺研讨的根本思绪1、加强处方研讨提高原料药和辅料的质量控制；注重处方设计，选择关键调查工程进展挑选和优化。根本思绪1：研讨普通原那么及方法同2、加强迫备工艺研讨工艺选择和设计应充分思索工业化放大消费的可行性。关键工艺环节及工艺参数控制工艺验证.仿制药处方工艺研讨的根本思绪根本思绪2：可获得部分或全

2、部被仿制品处方、工艺信息时？可获得被仿制品详细处方组成可获得被仿制品详细制备工艺方法、参数 对比和验证研讨 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需调查变卦的影响 消费设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需调查变卦的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的重要理 化参数或目的能否坚持一致？.案例分析某药物薄膜衣片 本地化消费【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司【主要问题】稳定性与国外产品存在差别 经40/RH75%加速6个月，三批样品有关物质添加幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%0.5%明显高于国外产品。【查

3、找缘由】工艺与国外产品根本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：枯燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速实验中杂质添加快，与国外产品稳定性出现差别。.仿制药处方工艺研讨的根本思绪根本思绪3： 研讨确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化消费，质量符合相应要求，工艺和质量稳定。 处方及制备工艺的设计和选择应充分思索制剂工艺与消费放大过程的可衔接性 注重工艺过程关键环节的研讨，制定有效的过程控制方法 工艺验证及放大的研讨.处方研讨及案例分析可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进展对比和验证研讨，确定运用； 如调整辅料用量，进展挑选优化研讨。 如该处方不采

4、用，进展详细的处方研讨。 案例分析：复方巴布膏剂恳求本地化消费【处方工艺】辅料种类、用量，消费工艺同国外公司【主要问题】变卦了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与 进口产品不同，未进展充分的比较和验证研讨： 本品与国外产品体外透皮实验比较研讨， 也没有与国外产质量量比较研讨如贴剂的特征目的： 粘附力等。.处方研讨及案例分析在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进展用量挑选优化研讨； 如该处方不采用，需进展详细的处方研讨； 应尽获取全面的资料，对不合理的进展改良。 案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，阐明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇60年代处方 苯甲醇：部分麻醉作

5、用，提高部分耐受性。 80年代修正处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，除苯甲醇，降低丙二醇用量最终取消了丙二醇 新处方制剂极大提高了部分耐受性； 工艺改良：控制注射用水中氧含量，充氮气。 国内仿制产品-采用60年代已被淘汰的处方？.处方研讨及案例分析确 定 处 方处方挑选和优化处 方 设 计处方组成调查继续进展调查挑选优化后确定处方进展处方设计来源、质量控制要求 被仿制品处方未知.处方组成的调查-原辅料调研原料药的理化性质和生物学性质 理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。原料药的选择及质量控制 合法来源和

6、相关证明性文件；质量可以满足制剂消费和质量控制的要求。辅料选择的普通原那么 符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需求选择必要的辅料。详细调研辅料理化性质外，还需留意： 已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的平安性？ 有无更好辅料替代？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量能否超出常规？用量有无可靠根据？ 相容性：药物与辅料间，不同辅料间 .注射剂原辅料的质量控制采用已同意上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控规范。 重点关注： 精制工艺选择根据，详细精制工艺及其研讨资料； 精制前后的质量对比研讨资料。 杂质研

7、讨 内控规范：重点是在原规范根底上加强对影响药品平安性目的的控制 必要时需进展相关的平安性研讨验证质量规范控制能否合理选用辅料的根本原那么 符合注射用要求； 在可满足需求的前提下种类及用量尽能够少； 尽能够采用注射剂常用辅料。.注射剂原辅料的质量控制采用SFDA尚未同意供注射途径运用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 运用国外公司消费，并且曾经在国外上市注射剂中运用，但未正式同意进口的辅料 恳求临床：暂不要求提供， 须提供该辅料国外药用根据、相应质 量控制资料如质量规范及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂同意消费前所用辅料应获得进口注册。关注：该辅料的用量？国外注

8、射剂中运用情况？.辅料相容性研讨指点原那么 辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 物理混合 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25 1：0.05 物理混合【调查】 1、影响要素实验条件强光、热、湿，时间10天？更长？ 2、加速实验40/75%RH%，1个月？【留意】以原料药、辅料作为对照组 假设选择的是最新国外阐明里未出现的辅料时， 辅料相容性研讨是必要的。.处方挑选和优化制剂根本性能评价 -设计实验如比较法、正交设计等进展最正确选择 -调查目的：影响质量和稳定性的关键工程，关注制剂的个性目的调查稳定性评价 对制剂根本工程调查合格的样品，可选择两种以上处方样品继续进展影响要素、加速调查 -直到可

9、以区分不同处方的差别！确定的影响制剂质量的关键要素 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就曾经确定。 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研讨的结果进一步伐整和优化处方。 例：某缓释制剂体外研讨显示释放符合规定，体内数据显示释药速度过快。.案例分析处方组成调查-原料药质量控制不符合要求注射用汉防己甲素 口服/质量控制其他生物碱8%，TLC法，含量98.0%滴定法注射用氯诺昔康 口服，未精制 质量控制有关物质检查杂质总量1.0%，未到达注射用原料药的质量要求处方组成调查-辅料的质量控制不符合要求多烯磷脂酰胆碱注射液 【处方组成】主药，胆碱，维生素E，苯甲醇等 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质

10、量控制不符合的规定。.案例分析及各种胆碱盐质量控制防腐剂、抗氧剂情况 防腐剂、抗氧剂用量挑选研讨不充分，未结合辅料的作用和稳定性调查结果提供其用量的可靠根据胆碱盐质量控制情况【熊去胆碱酸 】CP2005版 口服制剂用 含量：98.5% ，滴定法 ；杂质控制：TLC法【猪去氧胆酸 】地升国标 人工牛黄原料用 含量：98.0% ，滴定法； 杂质控制：无【胆酸 】中药规范 人工牛黄原料用 含量：80% ，UV法； 杂质控制：无【脱氧胆酸钠 】未同意药用 企业规范【去氧胆酸钠 】无进口注册恳求证明性文件，也未提供制 备工艺和质量控制等研讨资料.案例分析注射用吗替麦考酚酯 【原料药】口服，杂质程度高2.

11、0%； 【聚山梨酯80】 非注射用规格，化工产品，未精制，质量控制不符合要求，该当参照 EP/BP规范，并符合其它相关要求；并留意： 思索二甘醇的毒性，残留溶剂检查添加2-氯乙醇和乙二醇、二甘醇检查，限制分别为10ppm和0.25 添加含量测定：油酸限制60.0以上，其它脂肪酸限制和工程可参考BP。 颜色对其质量有影响，需留意控制：颜色过深能够与所含杂质有关如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等 口服CP) 淡黄色至橙黄色 注射 参考BP近乎无色.案例分析处方设计未思索药物性质辅料性质， 处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊【处 方】 二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要问

12、题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一，设计2个处方，挑选没有进展溶出度调查 盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g1000g【主要问题】 处方设计时日落黄用量缺乏根据！.案例分析处方挑选优化缺乏关键调查工程，结果不可靠，无法阐明处方的可行性 克霉唑阴道片【处方挑选】 设计5个处方，调查性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质【主要问题】克霉唑为水难溶性药物 重点调查工程-溶出度？【建议】阴道制剂片、栓、泡腾片等处方研讨中留意： 水溶性差的原料药的粒度控制； 溶出度研讨。.案例分析双氯芬酸钠凝胶【处方挑选】设计4个处方，调查外观、含量、有关物质等【主要问题】经

13、皮给药外用制剂，与疗效有关的重要工程 - 经皮浸透情况的比较研讨？【建议】外用制剂处方研讨中留意： 体外经皮浸透比较研讨；思索能够的药效学研讨。多潘立酮混悬剂【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g对羟基苯甲酸丙酯0.2g， 辅料：蔗糖300g，助悬剂1000ml。【主要问题】处方未挑选。含糖量30，防腐剂用量无实验根据 挑选稳定性实验【留意】调查沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经挑选和实验效能确定.2003年会议纪要 崩解时限检查 处方工艺要求Guidance for Industry Orally Disintegrating TabletsFDA以为处方工艺应首先思索其剂型的特征

14、在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时运用液体快速崩解：30秒？ FDA无意将其作为不同剂型区分规范！片重小：DRAFT GUIDANCE FDA引荐500mg辅料的水溶性？ 口腔残留? 沙砾感？.案例分析伏格列波糖口腔崩解片【处方】主药0.2mg，微晶纤维素、交联聚维酮等水溶性辅料用量占45以上【问题】崩解时限检查合格 忽视处方设计和处方挑选研讨，一个质量良好的分散片能够检验合格【问题分析】处方组成调查：主药水溶性好，规格小0.2mg 辅料的合理选择：溶解性，口感，粒度； 处方设计：快速崩解，口感；选择适宜的辅料 处方挑选及优化： 对辅料粒度等影响制剂特性关键工程控制； 崩解时限-是处方挑选的重

15、要工程，方法应思索剂型特点，具有良好的区分才干留意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的规范检验更加重要。.案例给我们的提示仔细进展仿制制剂处方组成的调查和研讨 有能够参考信息时，留意分析上市处方处方组成的合理性，哪个更优？ 原料药给药途径、杂质程度、粒度、晶型等和辅料给药途径、用量范围、发扬作用的适宜条件、型号、消费企业等的质量控制能否符合要求？ 仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 注重辅料/主药相容性研讨处方设计应明确调查目的，有针对性研讨 基于前期对药物/辅料调查有针对性设计，系统设计各种处方进展挑选研讨；实际阅历可以协助简化设计； 处方与制备工艺亲密相关，制备工艺的设计和选择该当充分

16、思索制剂工艺与消费放大过程的可衔接性，在处方设计时需留意此点。.案例给我们的提示处方挑选与优化调查目的很重要，调查方法也很重要，却能经过研讨发现最正确的处方 防止为了申报资料完好进展的“研讨 重要调查目的缺失，处方挑选结果不可靠！ 难溶性药物制剂，短少溶出度？ 注射剂：短少有关物质？含量测定方法不专属？ 处方挑选调查方法宜可以发现不同处方的差别 -研讨方法和思绪不用局限于指点原那么 确定的影响制剂质量的处方关键要素 -后续消费中加强控制.制备工艺研讨及案例分析可获得被仿制品详细制备工艺 分析该制备工艺的合理性 如工艺合理对比和验证研讨采用 如变卦工艺(如工艺参数、采用不同设备等) 进展相应研讨

17、被仿制品制备工艺未知 结合剂型、原料药和辅料的特点，选择合理的制备工艺，并进展详细的工艺研讨 确定关键工艺环节； 关键工艺参数的控制； 工艺验证 .制备工艺的选择根本思索 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟到达的质量目的选择工艺 有多晶型：防止引起转晶晶型与稳定性/BE相关时 遇湿、热不稳定：工艺防止水分、温度的影响 易氧化药物：将溶剂加热放冷后在溶解药物； 惰性气体维护；溶剂除氧。 易挥发性药物：最后参与，防止制备过程的损失 如缓释制剂：浸透泵技术-零级释药 亲水凝胶骨架片工艺-简便、辅料易得、 易于大消费等优势 工艺设计和选择应充分思索工业化放大消费的可行性 脂肪乳注射剂 -工业化放大

18、消费工艺的可控性及产质量量的稳定性 缓释制剂；巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等。.案例分析左甲状腺素钠片制备工艺的选择 (1)思索药物的理化性质、生物学性质 对光敏感：消费中留意避光；水难溶性：粒度控制20um) 治疗窗窄：处方及工艺确定工艺参数含量限制严厉控制 (2)思索辅料的性质 辅料不影响药物的溶出 制粒溶剂选择甲醇-构成“甲酯杂质 (3)思索剂型特点：规格小、多20/50/75/88/100ug) -关注均匀性 工艺1：药物溶剂喷入混匀辅料流化床造粒机造粒 物料的均匀型，分别从容器上端、中间和下端部位抽样 工艺2：药物辅料混匀1次批量？时间？ 混匀6次批量？时间？.制备工艺的选择特殊思索选择

19、无菌保证程度高的灭菌工艺，权衡思索无菌保证程度、杂质的控制程度、工艺的可行性 注射剂的灭菌工艺是保证制剂的质量和用药平安性的重要工艺步骤；当灭菌能够会呵斥副作用时，尽能够从工艺上发明条件，使灭菌成为可行。灭菌工艺的选择原那么 (1)大容量注射剂 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法Fo12),保证废品灭菌后的SAL不大于10-6； 如不能耐受过度杀灭的条件，可思索采用残存概率法 8 Fo 12，但需保证SAL10-6；采用其它Fo值小于8的终端灭菌条件的工艺，原那么上不予认可。 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，那么应思索选择其它剂型，而

20、非大容量注射剂。.注射剂灭菌工艺选择的原那么(2)小容量注射剂 首选终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂 如有充分的根据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的种类，可思索采用无菌消费工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌种类，应修正为终端无菌消费工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的种类，应修正为无菌消费工艺。 对采用无菌消费工艺的，其消费条件需符合要求。 无菌工艺验证(3)粉针剂 无菌保证程度主要依赖于无菌消费工艺能否严厉按照药品消费质量管理规范GMP的要求进展消费与验证。 注射剂消费过程中加强对灭菌前产品污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微

21、生物污染程度，确保终产品到达无菌保证要求.工艺参数确实定及工艺验证结合药物的理化性质、消费设备，研讨各工艺环节参数控制 留意调查工艺各环节对产质量量的影响，确定制备工艺关键环节；对于关键环节，调查制备条件和工艺参数在一定范围改动对产质量量的影响，建立相关质控参数。如： 药物粉碎设备、详细方法、粒度要求；药物/辅料混合设备、时间；混合物料质控水分;片剂压片的压力等；包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、枯燥温度及时间等。工艺验证-研讨阶段的验证及放大消费阶段的验证，验证工艺在规模化消费时的可行性和工艺稳定性，对制备过程的工艺控制进展评价，对产质量量进展评价 【目的】研讨确定的仿制药处方和工艺

22、应 可以实现工业化消费，工艺过程得到有效控制，工艺稳定，产质量量稳定并符合要求。.A片剂工艺研讨与验证设备型号技术参数范围最优参数粉碎粉碎设备型号最大/小粉碎量（kg）主要粉碎时间、粒度（如1015min)（如100150um)辅料粉碎时间、粒度如12min120um混合混合设备型号最大/小混合量（kg）混合转速（rpm)混合时间（min)制粒制粒设备（如高速制粒机或流化床制粒）最大/小制备量黏合剂得配制 设备高速制粒机 粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度流化床制粒 流化床温度、进风口温度、进风压力、粘合剂喷射模式（顶喷、侧喷、底喷）、喷枪孔径、喷枪分布和数量、粘合剂输入量、流化时间 .A

23、片剂工艺研讨与验证续流程设备型号技术参数范围最优参数干燥干燥设备 最大干燥量（kg)干燥时间（min)干燥温度（）整粒整粒设备/生产量（kg)筛网的孔径颗粒的粒度与润滑剂、助流剂的混合混合设备混合量（kg)混合时间（min)指标：颗粒流动性、休止角、含量均匀度片 芯的制备压片机型号、冲头数量、直径最大/小压片速度最大/小压片量压片速度片重.A片剂工艺研讨与验证续流程设备型号技术参数范围最优参数片芯包衣包衣液处方组成包衣设备流化包衣包衣锅包衣片芯的预热预热温度、预热时间、出风口温度、进风口温度、包衣锅转速包衣参数泵的型号、喷枪数量、喷枪的分布、喷射速度、喷枪孔径、喷枪与包衣锅的角度、喷枪与片芯的

24、距离、进口风温度（）、出风口的温度（）、干燥时间（min)、干燥温度（）.A片剂工艺研讨与验证续工艺参数中试规模生产规模低标准高低标准高包衣批量（kg)15.016.517.0120124128包衣液用量（g/kg片心）230230230220230255进口气流（Nm3/h)90010001100300032003400包衣锅速度（rpf）810124.55.05.5喷射速度（g/min）354045230255270雾化气（bar）1.822.22.83.03.2消耗气温度（）495051464748预热消耗气温度( )495051484950.注射用TS制备工艺研讨及消费工艺验证生产环节

25、质控项目方法合格标准加入原料药前溶解氧含量mg/L氧气探头mg/L温度温度计28 加入原料药后温度温度计28 溶解氧含量mg/L氧气探头Xmg/La外观目视检查药物完全溶解pH值电位计x.xx.x中间体溶液输送（RPT）无菌过滤前微生物检查薄膜过滤10CFU/1100mL制备工艺关键环节及质控方法.注射用TS制备工艺研讨及消费工艺验证消费工艺工序的验证 容器与设备 非无菌溶液配制无菌过滤和灌装 冷冻枯燥等无菌工艺验证无菌过滤前后滤器完整性试验气泡点xxpsi从灌装完瓶子至开始冻干循环灌装瓶子维持时间时间最大6小时加入药物至冻干开始总的维持时间时间最大24小时制备工艺关键环节及质控方法.案例分析

26、制备工艺选择选择的工艺不合理注射用甲磺酸加贝酯思索药物的理化性质申报资料：配制药液水温406080，pH4.953.98,样品发生水解国家规范pH4.05.0 恳求改为pH4.05.5 制备工艺采用叫高温度的注射用水配制药液，使本品pH符合规范规定 工艺不合理.案例分析制备工艺研讨短少关键的调查工程，未对关键环节进展研讨和过程控制替硝唑阴道泡腾片【工艺】原辅料过筛混匀，制粒，枯燥， 压片【问题】工艺研讨未进展溶出度调查工艺关键环节替硝唑水中微溶，药物参与基质前没有对药物进展粉碎关键工艺参数控制没有对原料药粒度进展研讨和控制.案例分析制备工艺研讨短少关键性调查工程，未对关键环节进展研讨和过程控制某药物颗粒【工艺】制备微囊+MCC、乳糖、HPC混匀制粒枯燥参与矫味剂【主要问题】工艺中需用丙酮、正己烷等有机溶剂制备微囊，制备工艺复杂，但未对工艺关键环节进展研讨和控制短少关键工艺参数控制特殊工艺，未进展工艺验证研讨.案例分析处方组成辅料质量控制不符合要求制备工艺选择灭菌工艺不合