无菌制剂生产关键控制指导

1、无菌制剂消费关键控制指点 无菌药品普通指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。无菌药品普通分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。最终灭菌药品普通是在完成内包装工艺消费过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品普通是在完成内包装工艺消费全过程一直未采取单独的灭菌措施。非最终灭菌药品的消费过程可变要素较多，其消费条件、厂房装饰、消费设备、工艺用水、干净环境(级别)、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必需保证无菌消费过程的时限性、操作性、完好性、真实性、追溯

2、性，以到达无菌的目的。无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、部分用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。无菌制剂消费关键控制指点 注射剂：系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。从给药途径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。无菌制剂消费关键控制指点 无菌药品消费关键控制指点要点：1. 培训1.1 确保一切与药品消费有关的各

3、级人员均经过与本岗位任务相顺应的培训；1.2 对进入干净区作业的人员还应进展微生物学根底知识、干净区无菌控制、干净区微粒控制、干净区人员行为规范等内容的培训；1.3 企业应及时对培训效果进展评价，对与药品消费有关的各级人员应进展继续的再培训。无菌制剂消费关键控制指点2. 物料2.1 供应商确认2.1.1 一切供应商均应经质量管理部门确认同意；2.1.2 主要的原辅料及内包装资料供应商应进展现场审计。现场审计内容可根据企业对物料的运用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进展审查；2.1.3 质量管理部门应定期对供应商进展再评价，包括对供应商资质的变卦情况、所供物

4、料的质量情况等，并作为再确认的根据。无菌制剂消费关键控制指点2.2 物料购入从质量管理部门同意的供应商处采购。2.3 验收2.3.1 仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商清单，确认物料来源符合要求；2.3.2 仓管员检查主要原辅料及关键内包装资料应附有检验报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属于国家批签发管理的物料应附有批签发报告)；2.3.3 根据物料接纳SOP要求对物料进展验收；2.3.4 仓库验收合格后,根据企业制定的程序对物料进展请验。无菌制剂消费关键控制指点 2.4 取样2.4.1 物料取样环境干净度应与消费要求相顺应，应定期对取样环境进展干净度监测；2.4.2 应根

5、据取样要求的不同对取样器具进展处置，如清洗、灭菌、除微粒、除热原等。应防止取样过程对物料呵斥污染；2.4.3 取样应按物料的取样数量要求,按规定进展取样；2.4.4 物料取样后应根据物料的存放要求进展维护，防止污染或蜕变，并贴取样标识。无菌制剂消费关键控制指点 2.5 检验2.5.1 QC根据企业内控规范对物料进展检验(物料的内控规范宜根据消费工艺的要求 添加如细菌内毒素或微生物限制等工程)；2.5.2 检验严厉按照规范操作规程进展；2.5.3 根据检验的结果出具检验报告单；2.5.4 委托检验应符合相关规定。无菌制剂消费关键控制指点 2.6 物料放行物料按企业内控规范检验，且在规定的有效期(

6、或储存期)内，质量管理部门凭检验报告单或合格证放行。无菌制剂消费关键控制指点 2.7 储存物料应按各种类项下规定的储存条件储存。2.8 复验2.8.1 一切物料均需制定复验期，企业应按复验周期对物料进展复验；2.8.2 无有效期规定的物料，企业应制定储存期。无菌制剂消费关键控制指点 3. 公用系统3.1 饮用水每年至少送疾病控制中心检验1次。企业自制的饮用水至少每月按企业的内控规范检验1次。无菌制剂消费关键控制指点 3.2 纯化水3.2.1 纯化水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的繁殖和污染；3.2.2 应对制水系统进展监控，贮水罐、总送水口、总回水口至少每周按法定规范全检1次，其它各运用

7、点轮番取样,每个运用点至少每月按企业的内控规范检验1次；3.2.3 内控规范的制定应思索监测反映纯化水系统质量的关键目的 (如pH值、微生物限制、电导率或总有机碳等)；3.2.4 企业应思索对监测结果进展趋势分析，并设置警戒限和纠偏规范。无菌制剂消费关键控制指点 3.3 注射用水3.3.1 注射用水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的繁殖和污染，应在80以上保管或在70以上保温循环，应监控循环水的温度，确保循环水温度在70以上；3.3.2 应对制水系统进展监控，贮水罐、总送水口、总回水每周至少按法定规范全检1次，其它各运用点轮番取样，每个运用点至少每2周按企业的内控规范检验1次；3.3.3

8、内控规范的制定应思索监测反映注射用水系统质量的关键目的 (如微生物限制、细菌内毒素、电导率或总有机碳等)；3.3.4 企业应思索对监测结果进展趋势分析，并设置警戒限和纠偏规范。无菌制剂消费关键控制指点 3.4 直接接触药品的气体3.4.1 应根据气体的运用要求建立质量规范并定期监测；3.4.2 氮气的质量规范至少要包括纯度、微粒、微生物限制或无菌；3.4.3 紧缩空气的质量规范至少要包括微粒、微生物限制、油份。无菌制剂消费关键控制指点 4. 干净区环境4.1 定期对干净区进展环境监测,悬浮粒子、沉降菌、温度、湿度、压差等检测符合规范要求；4.2 定期监测风速、风量符合工艺要求。百级层流风速宜控

9、制在0.36-0.54m/s；4.3 非最终灭菌产品的无菌消费区域应添加监测的频次，企业应思索对百级干净区进展动态监测。无菌制剂消费关键控制指点 5. 仪器、设备5.1 消费设备主要设备必需经过验证,并在验证有效时间范围内。大型关键设备如灭菌柜、冻干机再验证周期不超越一年。5.2 除菌过滤器一切除菌过滤器都应定期进展完好性测试，定期改换，产品消费过程运用的除菌过滤器在消费前后需进展完好性测试。5.3 消费和检验的仪器、仪表、量具、衡具其适用范围和精细度符合消费和检验要求,并定期校验,贴有合格标志。无菌制剂消费关键控制指点 6. 消费管理6.1 消费过程中应采用适当的技术或管理措施防止污染和交叉

10、污染。干净区内不同产品的消费操作不在同一房间同时或者延续地进展。一切物料、主要消费设备及运用的房间均应有形状标志。6.2 应对进入干净区的总人数进展控制，并对人员及干净任务服的卫生情况进展监控。6.3 物料和工器具进入干净区必需经过相应的净化处置，处置方式应能到达其在干净区的运用要求。已清洁消毒的工器具应制定运用有效期。无菌制剂消费关键控制指点 6.4 非最终灭菌产品的清洁工具应经处置或无菌后再传入无菌操作区，运用终了后应及时传出。6.5 传送窗或缓冲间应设置有效措施防止对干净区的污染。6.6 无菌消费区用的消毒剂应进展除菌过滤或经过其它方式到达无菌形状，并规定有效期，所运用的清洁剂和消毒剂不

11、得对产质量量呵斥影响。6.7 待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分，并有防混淆的措施。无菌制剂消费关键控制指点 6.8 每批消费操作前，应对上次的清场进展确认，消费操作终了后应进展清场。6.9 产品的密封性应经适当的验证。融封的产品如安瓿瓶应作100%的检漏实验。6.10 应对无菌消费的关键工序的时限，清洗 、灭菌后物料的运用时限在验证的根底上作出规定。 6.11 批消费记录应及时、真实、完好，应能反映消费过程控制的关键工艺参数，反映主要的消费操作过程，以便对产品的消费过程进展追溯。原始的灭菌记录或曲线应附在批记录中。6.12 消费过程应符合同意的消费工艺要求，严厉按同意的工艺参数组织消费

12、。无菌制剂消费关键控制指点 6.13 高风险产品：鉴于某些高致敏物质如青霉素类、头孢菌素类，高活性物质如避孕药、强效类固醇、细胞毒素类等产品对人体的安康风险及其清洁效果的局限性，应独立设置，不得与其它产品共用消费线和设备：6.13.1 青霉素类药品的消费厂房应为独立的建筑物；6.13.2 头孢类药品的消费车间应独立设置；6.13.3 避孕药的消费厂房应独立设置；6.13.4 鞘注抗肿瘤药的消费车间应独立设置；无菌制剂消费关键控制指点 6.13.5 激素类和抗肿瘤类化学药品均应运用独立的消费线；6.13.6 化学药品与生物制品的处置、灌装应彼此分开；6.13.7 不同种类的活疫苗处置、灌装应彼此

13、分开；6.13.8 血液制品消费厂房应独立设置；6.13.9 卡介菌和结核菌素消费厂房应为独立建筑物；6.13.10 放射性药品的消费、包装和储存应运用公用、平安的设备。无菌制剂消费关键控制指点 7. 中间产品控制符合中间产品检测规范，方可流入下道工序。8. 废品检验8.1 取样按取样规程进展。用于无菌检查的样品应具有代表性，所取的样品应包括最初灌装的产品、最终灌装的产品及消费过程产品。对最终灭菌的产品，无菌检查的样品应包括从冷点处取样。无菌制剂消费关键控制指点 8.2 检验规范符合国家食品药品监视管理局同意的质量规范。8.3 检验方法符合国家食品药品监视管理局同意的产质量量规范中方法规定。无

14、菌检查用培育基应每批进展灵敏度检查，为排除培育基配制、灭菌过程中能够产生的不利影响，企业应思索对每次配制的培育基进展灵敏度检查。8.4 检验过程全项检验,并根据结果出具检验报告单。无菌制剂消费关键控制指点 9. 废品放行QC出具的废品检验报告单结果为合格；批消费记录经过审核；质量管理部同意放行。血液制品、疫苗等特殊产品的放行执行国家有关规定。无菌制剂消费关键控制指点 10. 质量管理10.1 自检 应定期自检， 自检可根据GMP规范或检查条款进展，自检中宜着重对影响产质量量的关键要素、文件的合理性及执行情况进展检查。10.2 偏向处置 企业应加强对消费过程、检验过程、环境监控、公用系统运转或监控过程中出现的偏向的调查和分析，评价其对产质量量的影响，并制定有效的纠正和预防措施。无菌制剂消费关键控制指点 10.3 变卦控制 企业应加强对变卦的控制，应根据变卦的实践