中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展

1、中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展【关键词】抗药性，多药;抗药性，肿瘤;抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象多药耐药性。多药耐药性ultidrugresistane，DR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对构造和作用机制不同的抗癌药物产生穿插耐药性。DR的形成机制非常复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致DR的产生。同时，单个DR细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种结合作用均可导致DR的产生。DR是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发活力制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿

2、瘤多药耐药性研究的深化，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题1。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。1多药耐药性产活力制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制非常复杂，细胞可通过多种机制产生多药耐药性，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白P-gp、多药抗药性相关蛋白RP、肺多药抗药性相关蛋白LRP、乳癌耐药性相关蛋白BRP等;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶Tp、蛋白激酶PK、谷胱苷肽氧化复原系统等。但最重要的为P-gp介导的多药耐药性，即典型DR2，3。抗凋亡机制在肿瘤细胞发生开展及多药耐药性中起很重要作用4。化学构造和作用靶点各异的抗

3、肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果。已发现30多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用，如肿瘤抑制p53基因、抗肿瘤凋亡蛋白bl-2家族、凋亡蛋白抑制因子IAP家族，但其发活力制仍不完全清楚。另外，癌基因-jun编码转录激活因子AP-1激活，谓之jun.AP-1。该产物可识别特异基因的启动子，与-fs基因产物形成异源二聚体后，即可与基因结合并激活其转录，激活的PK可持续活化jun.AP-1，且其活性增强，对基因转录产生正向调节5。有研究说明DR细胞株具有凋亡抗性，P-gp能延缓凋亡“瀑布的出现。P-gp除了作为药物外排泵外，能抑制aspase-3和as

4、pase-8的激活，抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路aspase依赖性细胞凋亡6。肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体，组织构造与实体瘤相似，和肿瘤单细胞相比，多细胞球体对化疗DR增加，浸透机制缺乏以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象。可能机制有:多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;细胞接触或黏附介导的生存机制，化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果，细胞接触或黏附可抑制细胞凋亡的发生，这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化7。逆转DR主要有2种途径，开发对DR细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找DR逆转剂

5、与抗肿瘤药物合用，恢复DR细胞对抗肿瘤药物的敏感性，后者目前已在以下方面开展研究以克制DR:使用免疫治疗药物，如单克隆抗体;使用能抑制P-gp功能的药物;抑制多药耐药基因表达;逆转DR中医药的开发研究。2中药复方及临床研究2.1中药方剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系F-7adv.阿霉素AD的DR8。中药R3补骨脂抽提剂的无细胞毒浓度可增加F-7.ADR对AD的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制P-gp的表达，呈时间依赖性，48h后P-gp表达完全消失。提示中药R3可能通过抑制P-gp功能，增加AD在F-7.ADR细胞中浓度，调控F-7.ADR的DR9。中医药对DR肿瘤细胞有

6、诱导凋亡作用。研究4种中药提取物GLY、DLEN、SPES、P-SPES的提取液对小细胞肺癌H69敏感株、H69VP耐药株、正常肺上皮细胞BEAS-2作用说明，4种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对BEAS-2，不同中药组方对细胞作用不同，在GLY中细胞表现为坏死;在DLEN、SPES、P-SPES中有凋亡表现，且用原位末端标记法分析确认后三者的表达为细胞凋亡10。3单味药3.1人参已证实人参对一些肿瘤细胞有增殖抑制作用，人参中的人参皂甙可抑制肿瘤血管形成及肿瘤转移。人参皂甙Rg3对耐顺铂人肺腺癌细胞系A549DDP逆转呈剂量依赖性、时间依赖性。以Rg310l预处理癌细胞A549DDP

7、12、24、36及48h后，耐药相关蛋白DR1、RP、RNA表达减弱，呈时间依赖性，而LRP表达无明显时间依赖性14。人参皂甙Rb1对人肝癌的BEL-7402细胞-天然长春新碱VR耐药对VR的体外增敏作用有类似维拉帕米VRP逆转DR的作用10。人参皂苷Rb2的浓度、时间依赖性可抑制子宫内膜癌细胞向再构筑基底膜的浸润。基质金属蛋白酶-2P-2与基底膜浸润有关，进一步研究发现人参皂苷Rb2可抑制P-2的活性15。3.2八角金盘八角金盘具有DNATp异构酶抑制剂作用。2种DR的KB细胞系均对从八角金盘提取物中的提取物产生的细胞毒高敏感。但对的3种成分体外单独研究既不是Tp异构酶抑制剂，又不能产生细胞

8、毒活性。3种成分的混合物似乎通过阻碍细胞对药物聚集的选择性发挥作用。也可能是其他成分或混合物具有抗DNATp异构酶的活性16。3.3砷剂砷剂主要是指雄黄主要成分为硫化砷AsS和砒霜有效成分为三氧化二砷As23。砷化合物能与组织蛋白质中的巯基-SH结合，使多种酶失活。谷胱苷肽S-转移酶GSTs酶的催化活性部位有巯基参与，砷剂还可与次巯基结合，部分逆转耐药。三氧化二砷对阿霉素耐药的F-7.AD体外有逆转作用。三氧化二砷在非毒性剂量可增加F-7.AD细胞内AD的含量，逆转倍数为2.1倍;非毒性、低毒性剂量作用前后ST-酶活性有显著改变，ST-RNA的表达程度也呈不同程度的下调17。马蔺子素是乏氧细胞

9、放射增敏剂，且其具有逆转DR作用。耐顺铂A549细胞对ANKA不耐受，ANKA无毒或低毒浓度明显增加对顺铂的敏感性，无剂量依赖。ANKA可降低耐药细胞谷胱苷肽GSH程度及GST-蛋白表达，干预RP合成，对Tp型酶有显著抑制作用28。5.4双苄基异喹啉生物碱BBI轮环藤碱Y、海岛轮环藤碱Insr、海岛轮环藤酚碱Insn、千金藤素和小檗胺，均为双苄基异喹啉生物碱，其化学构造与某些P-gp的光亲和标记物的构造类似，均有膜调节作用，故其逆转DR的机制很可能与其干扰膜的功能，直接与P-gp结合有关。BBI类药物Y、Insr、Insn能显著逆转阿霉素在F-7.ADR及VR在KBv200细胞内的耐药，且具有

10、剂量依赖性，它们能通过增加耐药细胞F-7.ADR内的AD积累而调节DR，且Y、Insr优于VRP的逆转作用，Insn类似VRP的逆转作用29。汉防己碱TET和去甲粉防己碱FAN也是双苄基异喹啉生物碱。TET和FAN均可使P-gp表达阳性的细胞系HT-15中假设丹明123是P-gp的底物的蓄积量增加22.5倍，但对P-gp表达阴性的细胞SKV3不起作用，可进步对由P-gp介导的DR药物的细胞毒性30。TET能显著逆转DR细胞的凋亡抗性，蝙蝠葛碱也为双苄基异喹啉生物碱，千金藤素和小檗碱也有逆转DR的作用，且毒性较小31。6展望肿瘤DR的机制是多因素、多程度、多方面的，是机体和肿瘤细胞及肿瘤生长微环

11、境在机体不同的生理病理状态下共同作用的结果。一方面通过近年来分子生物学开展起来的基因芯片技术、比较基因组杂交技术H及蛋白组学和功能基因组学在耐药与非耐药细胞株中进展大规模高通量的比较分析，从中寻找到肿瘤DR基因是大有希望的。另一方面，充分发挥我国中医药治疗肿瘤的优势，立足于辨证论治，从中药尤其是中药复方中挑选DR逆转剂，在内可改善、纠正机体病理状态下异常的功能基因及蛋白组学，在外可改善肿瘤生物特性，逆转耐药，增强抗病才能。走中西医结合道路，根据患者详细情况、肿瘤病理学及生物学特性、转移倾向性，合理地、有方案地制定综合治疗方案，在进步肿瘤治愈率、延长生存期、进步患者生存质量方面，相信会开拓一条异

12、于西医学的新路，促进肿瘤诊治程度的进步。【参考文献】1刘秀云，王恩忠，孙成栋，等.中医药防治肿瘤机制研究进展J.山东中医药大学学报，2002，265:396-3982张覃沐，许长江，张予.多药抗药性产活力理J.中国药理学通报，1994，104:246-2493Avendan，enendezJ.InhibitrsfultidrugresistanetantituragentsDRJ.urredhe.2002，92:159-1934张殊.卵巢肿瘤化疗耐药机制及逆转研究的进展J.国外医学:妇产科学分册，2002，294:198-2015RatnasingheD，DashnerPJ，AnverR，et

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