钯（Ⅱ）配合物抗癌活性研究进展

1、钯共同物抗癌活性研究希望高恩君，程卯生，王克华【摘要】按照相干文献，体系先容了钯共同物的抗肿瘤活性，并与构成和布局相似的铂共同物的活性举行了比拟阐发，钯与铂共同物活性互有凹凸，一些钯共同物的抗癌活性乃至好于is-DDP。先容了钯共同物与DNA或核苷酸、碱基的作用机制和对癌细胞的诱导凋亡作用。【Abstrat】Ardingtabundantliteraturereprts，theanti-turativitiesfPdplexesaresysteatiallyintrduedandparedithrrespndingPtplexes.ItappearsthatPdplexesandPtplexe

2、srespetivelyhasadvantageinanti-turaspet.Theanti-turativitiesfsePdplexesareevenbetterthanthsefis-DDP.Atthesaetie，theehanisfPdplexesinteratingithDNAnuletiderbaseandtheeffetnellsapptsisarealsintrdued.顺铂is-DDP是布局相对简朴的典范混配型金属共同物，自其作为临床药物以来，在已往的30余年里，已合成了数千个新的铂共同物，并举行了抗癌活性研究，以用于挑选和创造新的临床抗癌药剂。迄今，包罗is-DDP在内

3、，已有4种铂抗肿瘤共同物应用于临床。近期一些布局新奇的铂共同物较高的抗肿瘤活性已有报道13，因此，铂共同物已成为金属抗癌药物研究的主流。除铂以外的其他金属，如Ru3+、3+、Ti3+、Ge4+、Sn4+等共同物也多被研究，并有综述4，5。1984年，GillDS等6指出，钯共同物具有较高的抗癌活性，随后，就钯共同物对癌细胞的按捺活性研究已掀起高潮。本文在参阅大量文献底子上，并结合本身的事情，从以下几方面临钯共同物抗癌活性希望作了先容。1钯共同物的布局特性在贵金属元素中，唯有钯与铂共同物具有相似或雷同的布局特性，即该两个金属离子均接纳dsp2杂化轨道方法与配体键合，均形成平面四边形布局共同物。由

4、于钯离子为相对软的Liis酸，因此，多项选择择软碱螯合配体配位原子为N、P、S形成共同物。如共同物PdeS6H4-2H2PPh2l2的晶体分子布局中，螯合配体中P、S原子与Pd离子配位7。为做比照，就雷同配体而言，每每同时合成其与钯和铂的配位化合物。在一些晶体分子布局中，钯和铂共同物具有完全雷同的分子空间构型，而且配位键的键长也极为相近810。由于钯铂共同物布局的同等性，表示出具有相近或相似的化学性子，因此，继铂抗肿瘤共同物后，钯共同物作为埋伏无机药物的底子性研究事情是一诱人的范畴。2钯共同物抗癌活性及其与is-DDP活性比拟印度学者PuthrayaKH等人11较早体系研究近20组钯共同物Pd

5、bipyAa+bipy为2，2-联吡啶，Aa为氨基酸根对L1210白血病细胞、P388淋巴细胞、S180肉瘤和艾氏腹水肿瘤细胞的按捺活性，表1列出了部门活性较好共同物对上述细胞的ID50值。表1PdbipyAa共同物对肿瘤细胞的半数按捺浓度ID50g/l注：gly：甘氨酸根，Ser：丝氨酸根，lys：赖氨酸根，gln：谷氨酰胺，asp：天冬氨酸根，glu：谷氨酸根表1中ID50值表现，部门钯共同物对某些肿瘤细胞的活性优于is-DDP。而对四种肿瘤细胞按捺活性普及高于或靠近is-DDP的有PdbipylyslH2、Pdbipyasp和Pdbipyglul2H2三个共同物。这一结果已开端表现这些共

6、同物具有抗癌广谱性。Tusek-Bzi.L等12研究了具有反式布局，以N，为配位原子的吡啶衍生物配体钯共同物对L1210、KB、lt/8、E/0等细胞增长的按捺本领。Kuduk-Jarska.J等13报道了二氯二2，2-二甲基-4-硝基吡啶合钯或氯桥联2，2-二甲基-4-硝基合钯双核共同物对A549、S707、T47D、HV29T等细胞的按捺活性。HunterT等14合成的环烷胺类配体钯共同物对艾滋病毒HIV也有较强的按捺活性。海内，湖南大学毕琼斯等15，16研究了钯-邻菲罗啉-氨基酸共同物对S180实体瘤株的按捺率。钯-葡聚糖-二齿胺共同物对大肠腺癌细胞增长的按捺本领；南开大学ZhaGH等1

7、7，18合成的由Se、S调控甲基吡啶乙二胺双核钯共同物以及氯化-4-甲基或羟基、氨基吡啶合钯共同物对L1210、HT8、HL-60细胞的按捺活性，结果表现，这些共同物的活性高于或靠近is-DDP的活性。3钯和铂共同物的活性比拟为与主流铂共同物比拟，很多学者体系研究了构成雷同的钯、铂共同物对癌细胞的按捺活性或对正常动物细胞转录的按捺本领。一个很成心义的事情是LAa+单核共同物、2bipy2H2xDDA2+双核共同物L为2，2-联吡啶bipy或邻菲罗啉phen，Aa+为氨基酸，H2xDDA为烷撑基双甘氨酸对老鼠肝脏细胞转录的按捺本领19，表1、表2为测定ID50值，图1为双核共同物布局表示图。表2

8、中数据表白，无论bipy照旧phen体系，对应的Pd共同物总体上均比Pt共同物有较高的活性。表2LAa型共同物对老鼠肝细胞转录的按捺活性注：配体从上至下别离为：丙氨酸根、亮氨酸根、甲硫氨酸根、苯丙氨酸根、色氨酸根、甘氨酸根、酪氨酸根、谷氨酸根、谷氨酰胺、赖氨酸根、组氨酸根、氯离子图1双核Pd、Pt共同物布局表示图对付双核共同物表3，随着脂肪链的增长，Pt共同物的活性显着加强，辛烷链X=8比丁烷链X=4活性高8.3倍，这大概在于长链引发的共同物布局会使两个端基更机动地与细胞结合。只管对付Pd共同物，X4、8时没有测出ID50值，但X=6时，其活性也确实好于相应Pt共同物。表3双核共同物对老鼠肝细

9、胞转录的按捺活性ID50lQuirgaAG等对TSNl220，21和TSNNe2422型共同物=Pd2+，Pt2+对多种肿瘤细胞的活性举行了详细研究，表4列出了此中两组共同物的活性结果20。共同物的布局简式见图2。图2共同物TSN-l2=Pd2+、Pt2+布局表示图表4Pd2+、Pt2+共同物对多种肿瘤细胞的半数杀伤浓度I50l表4中结果表现，两个系列Pd2+，Pt2+共同物，对7种肿瘤细胞的杀伤活性普及高于有机配体TSN。对HL-60、L-937、3T3和PA4种肿瘤细胞的活性挨次为Pd2+Pt2+。对PAras、GLIA#112、HeLa、3T3和PA的活性，无论Pd2+照旧Pt2+共同物

10、，均好于is-DDP。别的，naGB等人2325也开展了雷同事情，在对多种癌细胞的按捺本领上，钯、铂共同物互有凹凸。4钯共同物与DNA的作用通常，肿瘤细胞中DNA分子含量相对较高，因此，DNA分子被视为抗肿瘤化合物活性作用的重要靶标。金属抗肿瘤共同物与DNA的作用已多有研究，重要涉及铂共同物，并有综述5，26，27。由于钯抗肿瘤共同物的体系研究事情相对较晚，因此这类共同物与DNA作用的机制研究还不多见，重要将研究目的侧重在活性共同物上2830。从宏不雅上，可借助荧光法测定并盘算钯共同物与DNA的键合常数，如Pdbipy2-pyN3和Pdbipy2-pyzN32-py：吡啶2羧酸，2-pyz：吡

11、嗪2羧酸与小牛胸腺DNA的键合常数K值别离为8.28104和4.45104，说明彼此作用较强，并以为共同物以联吡啶的芳环与DNA产生插入作用31。近期，笔者按照李志良、林辉祥等32，33基于溴化乙锭EtBr为探针提出的荧光法或应用紫外光谱34和凝胶电泳技能35研究了钯-芳香氮碱-氨基酸或二元羧酸共同物与鱼精DNA的作用纪律3640，结果表现，这些共同物重要以配体芳环平面与DNA产生非共价插入机制。5钯共同物与核苷酸或碱基的共价作用DNA是巨型分子，在其与活性共同物作用机制上只能从宏不雅角度上推测其机制。is-DDP与鸟嘌呤G上N7原子的共价键合被以为是其抗癌的重要机制。因此，以DNA中的构成小

12、分子，如核苷酸或碱基为生物配体，进一步与活性金属共同物作用反响，通过NR本领或X-射线晶体衍射技能，从而可以较正确地断定生命小分子与金属的共价键合位点。Katsaru.E等41研究了共同物PdLl2L为二肽与多聚核苷酸作用机制，2D1HNR检测技能表白，核苷酸碱基中N7原子与Pd配位是两者彼此作用的共价历程。irth.等42以环烷胺共同物与5-GP反响，1HNR证明，Pd与碱基中N1、N7原子配位，形成由碱基和Pd交联的四核环状生物布局形式。比来，笔者以Pdphenl2和腺嘌呤ade反响，得到生物共同物单晶，晶体分子布局表现，ade以N3、N9与Pd离子桥联配位，形成双核共同物43。这些事情对

13、深化明白钯共同物与DNA的作用机制提供了有代价的信息。6钯共同物对癌细胞的诱导凋亡作用细胞凋亡作为抗肿瘤药物的作用机制已成为药物化学存眷的热门。一些抗肿瘤药物可通过诱导肿瘤细胞凋亡的情势杀灭癌细胞从而到达治疗结果44，这重要涉及自然药物或有机药物分子。对临床is-DDP和奥沙利铂的相干事情也有报道45，46。Akdi.K等47用凝胶电泳和透射电镜技能研究了钯双核共同物对TG细胞的凋亡作用，结果表现，凋亡细胞产生了显着的形态改变和生化特性。近期，Padhye.S等48详细研究了共同物PdPQTSlDFPQTS为菲基苯醌氨硫脲对多种乳腺癌细胞的凋亡作用。结果表现，该化合物在按捺抗药性细胞的生长要比野型F-7细胞更有用，这表白该共同物可以被有用地用于治疗抗药性肿瘤细胞。7结语通过对文献体系综述可以看出，钯共同物对多