临床流行病学课件学生实验研究

1、第二十六章实验性研究第一节 概述 一、概述 流行病学实验研究领域不断扩展，除了常用于生物制品预防效果和药物或新疗法的治疗效果评价外，还广泛地应用于恶性肿瘤、冠心病、糖尿病、意外伤害等非传染病和原因不明疾病的病因研究。此外，流行病学实验研究也常被用于评价预防保健措施效果和保健工作质量等。二、概念 观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”，而实验是指对研究对象有所“介入”或“安排”，即在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。 实验流行病学是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健

2、康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。流行病学实验研究的结构示意图研究对象有效无效有效无效实验组(干预组）对照组三、实验流行病学研究的分类图6-1 个体分组试验研究的结构示意图1.现场试验（field trial）（一）按研究场所划分 两种类型： 个体试验（individual trial） 社区试验(community trial)研究对象（未患病者）对照组有效无效有效无效实验组(干预组）个体试验图6-3 临床试验研究的结构示意图2.临床试验（clinical trial） 研究对象（病人）有效无效有效无效实验组(干预组）对照组选择社区测定基线值建立监测

3、系统随机选择实验组和对照组 对照组（无干预） 实验组（有干预）迁移 继续监测 迁移 失访（结局不知） 结局可知 失访（结局不知） 图6-2 社区随机对照试验研究的结构示意图3.社区试验 1.真实验（1） 是前瞻性研究 ，必须有明确的观察起止点；（2） 必须有明确的由研究者所控制的一种或多种干预措施；（3） 研究对象必须是来自同一个合格总体的抽样人群，并且被随机地分配到两组中；（4） 须有较严格的平行的对照组。2.类实验（1） 不设对照组（2） 设对照组（二）按照具备设计的基本特征划分四、实验性研究的基本要素 临床试验设计应包括研究因素、研究对象和效应三个基本要素。（一）研究因素1研究因素的性质

4、 1） 研究因素一般是自外界强加给研究对象的 2）研究对象自己的某些特征，如年龄、性别等 3） 体内各种影响因素，如遗传因素、心理因素 4） 不良生活方式，如吸烟、酗酒 研究人员应十分明确研究因素是什么，其性质为何？而且要求它们充分体现临床科研的本意 2研究因素的强度 1 ）研究因素的强度，即所使用的研究因素的次数，每次的剂量，疗程的数量以及研究因素的总量等。 2） 考虑研究因素的使用强度，如以观察药物疗效为例，使用的剂量应在最小有效剂量和最大不中毒剂量范围之内。3研究因素的实施方法 1）找出使用研究因素的适宜强度 2）制订出使用常规和制度，在正式试验中一般不允许变动（标准化） 3）要规定及时

5、发现和克服非标准化的方法。（二）研究对象 目标人群：靶人群或参考人群 -一般是指总体人群 实际人群：符合研究对象标准的人群研究人群：实验人群，研究对象人群1.应规定明确的诊断标准以选择患者，并避免将未患所研究疾病的人或患其他疾病者选入。 一般根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准来选择患者 1)自拟诊断标准应尽量采用客观指标,并了解其灵敏度、特异度 2) 在诊断标准基础上制订入选标准 3) 设计时还应规定排除标准，如影响本试验效果的疾病，患其他病情险恶的疾病，对药物有不良反应者。 2选择研究对象的注意事项 1)入选的研究对象确能从科研中受益 2)研究对象的代表性 3)选择依从性好的患者

6、作研究对象 4)志愿者（volunteer）慎用 5）研究疾病的发病率(三)效应指标*应注意的问题*1)指标的关联性 :选用的指标须与临床试验所要回答的主要问题有密切的关系，即所选用的指标与本次试验的目的有本质上的联系2)指标的客观性 : 客观指标是指那些不易受主观因素影响的，并能客观记录的指标，如心电图、化验数据等3)应尽量少用主观指标 :主观指标是靠研究对象回答或研究人员自行判断而不能客观记录的指标 4）指标特异性 5）灵敏度和特异度1 指标的分类 2 指标的数量： 效应指标可有多种3 增强主观指标客观性的方法。1） 随机分组2） 安慰剂使用3） 盲法设计4） 制定等级指标5） 明确判定标

7、准4. 制订效应指标观察常规制订具体观察方法，如观察标准、次数、间隔和期限，制订记录表格和登记方法。 五、实验性研究的基本原则对照、随机、盲法 （一） 设置对照 1. 意义 1) 科学地评定药物疗效 临床运用疾病自然史评定疗效 许多慢性病自然史难以预测 有些疾病有自限性 2)排除非研究因素对疗效的影响如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度、疗效经历等 3)确定治疗的毒副反应 2.对照类型1）随机对照（randomized control） 按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察一定时期后，比较和分析两组的疗效，作出试验的结论。*优点

8、：（1）两组有较好的可比性（临床特征、预后、其他因素）（2）消除分组上的主观因素，即选择偏倚（3）便于统计处理 *缺点：（1）需要较多的患者 （2）涉及医德问题 2）非随机同期对照（non-randomized concurrent control） 由主管医师实施分配或在协作科研中按不同医院加以分组。一所医院作为对照组，另一所医院作为研究组。经过一段时间后比较两组的疗效。*优点：简便易行，易为患者和医师接受*缺点：不同医院收治的患者在基本特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，产生偏倚3） 历史性对照(historical control) 一组患者接受新疗法，将其疗效与以前某时间用某种

9、方法治疗的同类型患者的疗效加以比较。为非随机、非同期的对照研究。*优点： （1）易为患者接受，符合医德 （2）省钱，省时间*缺点：（1）文献资料不完整 （2）诊断、护理技术进步， 使两组缺乏可比性4）交叉设计 整个设计分为两个阶段，先将研究对象随机分为研究组（A组）和对照组（B组）。 第一阶段A组接受治疗，B组接受安慰剂。此阶段结束后，两组患者均休息（洗脱、停药）一段时间。 之后再进入第二阶段，但两组在接受治疗措施上对调。*优点：效率高（自身前后对照、组间对照、变异度小） 样本少*缺点：要求进入第二阶段两组病情与进入第一阶段时相同3.对照形式（1） 安慰剂对照安慰剂效应：PLACEBO EFF

10、ECT没有药理作用，但由于心理暗示作用会使机体产生一些积极的反应，可以有利于疾病症状的缓解。（2）空白对照（3）实验对照（4）自身对照（5）标准对照(二)随机化分组将研究对象随机分配到研究组和实验组(三)盲法设计1.非盲试验2.单盲试验3.双盲试验：患者、临床医师均不知分组情况、措施内容六、实验流行病学的设计与实施步骤确定实验目的确定研究类型选择实验现场选择研究对象确定干预措施确定样本含量确定随机分组类型、对照方式、应用盲法类型确定观察期限选择结局变量及测量方法样本大小的确定 影响样本量大小的主要因素1. 干预措施实施前、后研究人群中研究事件（疾病或死亡）的发生率2. I型（）错误出现的概率3

11、. II型（）错误出现的概率4. 单侧检验或双侧检验5. 分组数量样本大小计算公式 第二节 临床试验 临床试验的主要类型（一）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）（二）非随机同期对照试验 （三）交叉设计试验 一、临床随机对照试验定义 临床随机对照试验是按流行病学 实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，前者给以某种治疗措施，后者则不给这种措施或给以安慰剂，经过一段时间后评价两种措施产生的效应。试验目的是评价临床治疗、预防及护理措施的效果和研究病因。1.药物临床试验的分期期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验2.病例报告表（C

12、RF）二、基本特征1是研究人员主动地采取各项治疗措施。有一个与试验组可比的对照组，且多采用双盲法收集资料2.临床试验是一种前瞻性研究 3. 临床试验是在人体上进行的，研究人员应充分考虑到受试者的安全-人道主义4注意研究对象依从性（compliance）5在判断试验效果时，应充分考虑其他因素如疾病类型、病情轻重，对治疗措施反应的差异（患者的特征、过去治疗的经历、家族史、体内外环境及疾病本身的特点）对试验效果的作用以及它们之间的交互影响，以得出正确的结论。三、临床试验设计步骤及其基本原则 （一）基本原则 1. 随机 目的是保证试验组和对照组有较好的可比性，即两组之间除了所研究的处理因素外，其他的因

13、素相同或者相近。 2. 对照 合理的对照组可以科学客观地评价临床试验干预措施的效果，增强研究的说服力。 3. 盲法 （二）临床试验设计1. 明确研究目的2. 确定研究对象 （1）选择对干预措施有效的对象 （2）选择预期发病率较高的对象 （3）选择干预对其无害的对象 （4）选择能将实验坚持到底的对象 （5）选择依从性好的人群 （二）临床试验设计3. 选择研究现场4. 估计样本量（1）影响样本量大小的主要因素 干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率；第类错误概率 ；第类错误概率；单/双侧检验；分组情况5. 确定试验的观察期限 6. 随机化分组 可比性：研究对象基本特征可比；对药物或治疗方法

14、敏感性相近。常用方法有三种： （1）简单随机分组 （2）分层随机分组 （3）整群随机分组 7. 设立对照最大可能避免影响临床试验研究结果的因素：（1）不能预知的结局（2）向均数回归（3）霍桑效应（Hawthorne effect） （4）安慰剂效应（placebo effect） （5）潜在未知因素的影响 设立对照的主要方式有以下几种： 标准疗法对照、安慰剂对照、自身对照、总人口对照、交叉对照8. 盲法(1)单盲(single blind) 研究对象不了解试验分组情况(2)双盲(double blind) 研究对象和研究者都不了解试验分组情况 (3)三盲(triple blind) 负责资料收

15、集和分析的人员也不了解分组情况 资料的收集和分析偏倚的防止 1. 准入(inclusions)与排除(exclusions) 2. 退出(withdrawal)(1) 不合格(ineligibility) (2) 不依从( pliance)(3) 失访(loss of follow-up) 有效率（effective rate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 资料的收集和分析（1）评价治疗措施效果的主要指标（2）评价预防措施效果的主要指标保护率 （protective rat

16、e，PR） 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率 第三节 现场试验研究 一、定义 以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察并比较两组结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。二、原理三、研究设计基本原则与步骤（一）明确研究目的（二）研究对象的选择主要原则 1. 对干预措施有效的人群 2. 预期发病率较高的人群 3.干预对其无害的人群 4. 能将实验坚持到底的人群 5. 依从性(compli

17、ance)好的人群三、研究设计基本原则与步骤（三）确定实验现场1. 现场人口相对稳定，流动性小，并有足够数量2. 研究疾病在该地区有较高而稳定的发病率3. 评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区4. 较好的医疗卫生条件5. 领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件（五） 随机化分组 将研究对象随机分配到实验组和对照组中。常用方法有三种： （1）简单随机分组 （2）分层随机分组 （3）整群随机分组 （1）简单随机分组（simple randomization） 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取

18、个位数字后，排列如下： 研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲优点是简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，当研究对象数量大时，工作量相当大，有时甚至难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。 （2）分层随机分组（stratified randomization） 例如：根据实验研究要求将年龄分成3层，即40岁、50岁、60岁，性别分成2层，即男性、女性；病程分成3层，即早期、中期、晚期。共计分成18层，再对每层的研究对象随机分组。优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前要有完整的研究对象名单，也有简单随机分组的缺点。（3）整群随机分组（cluster randomization）优点: 简便易行，节约人力物力，多用于大规模调查。缺点: 抽样误差较大，可比性难以保证。通常以一个临床中心为