2010版药品生产质量管理规范（2010GMP征求意见稿）附录1-5

1、PAGE 54附录1：无菌药品第一章 范围 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。 本附录适用于无菌制剂以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。第二章 原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 无菌药品按生

2、产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 无菌药品生产的人员、设备和物料必须通过气闸室进入洁净区。物料准备、产品加工和灌装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。 应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。第三章 洁净度级别 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。“静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操

3、作的状态。 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米(a)静态(b)动态(b)0.5m (d)5m0.5m(d)5

4、mA级35001(e)35001(e)B级(c)35001(e)3500002000C级(c)3500002000350000020000D级(c)35000002,0000不作规定(f)不作规定(f)注：(a) 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。(b) 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结

5、果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。(c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（HEPA）。(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO 14644-1 0. 5m悬浮粒子的洁净度级别。(e) 这些区域应完全没有大于或等于5m的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个/米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的

6、误报因素，可采用20个/米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。(f) 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测。为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等

7、操作完成后，也应进行微生物监控。洁净区微生物监控的动态标准(a)如下：级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(b)表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：(a)表中各数值均为平均值。(b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：洁净度级别最终灭菌产品生产操作

8、示例C级背景下的局部A级高污染风险(a)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(b)产品的配制和过滤滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗注：此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度很慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密闭等状况；此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌操作示例B级背景下的A级产品灌装（或灌封）、分装、压塞

9、、轧盖灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌第四章 隔离操作技术采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的

10、质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。第五章 吹灌封技术吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从将热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全

11、自动机器完成。用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。第六章 人员无菌操作洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌操作的洁净区外进行。凡在洁净区工作的

12、人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不应进入无菌药品生产区，不可避免时，应严格遵循相关的人员净化规程。高标准的个人卫生要求及清洁极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的种类和数量；应定期进行健康检查，对有可能导致微生物污染风险增大的员工，应由指定的称职人员采取适当的措施。更衣和洗手必须遵循相应

13、的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。洁净区内不得佩戴手表和首饰，不得涂抹化妆品。工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。各洁净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，并戴防护目镜，应戴口罩以防散发唾液液滴。应

14、戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。人员的便服不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A、B级区操作，都应更换无菌工作服；或至少一天更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循书面规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作，工作服处理不当会损坏纤维并增加散发微粒的风险。第七章 厂房为了尽可能减少微粒或

15、微生物的散发或积聚、便于反复清洁和消毒，洁净区内所有暴露的内表面应平整光滑、密封、无裂缝。为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、设备及门应尽可能便于清洁，不得使用移动门。天棚应作密封处理，防止来自上方的污染。管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免不能密封的敞口和难以清洁的表面。无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒流。更衣室应设计成气闸室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必

16、要时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室前段。气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力。应特别注意对高风险操作区的保护，即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境。当涉及某些致病性、剧毒、放射性或者活性病毒或细菌物料或产品时，空调净化系统的送风和压差可作适当调整，必要时，有些生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。应证明各种气流方式无导致污染的风险并记录（如烟雾试

17、验的录像），应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的微粒吹向洁净度要求高的区域。应设送风故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖间，并有措施防止所产生的微粒对其它区域的污染。第八章 设备除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得穿越A、B或C级区与更低级别洁净区的隔离墙。在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。需灭菌的设备应尽可能在完全装配后进行灭菌。无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭，以

18、始终维持相应的洁净度级别或无菌状态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重新进行洁净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品的生产。在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌（可能时）后，方可重新开始生产操作。所有设备如灭菌柜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、工艺用水的处理、生产、贮存和分配系统等，都必须验证并定期维修保养；维修保养后，经批准方可投入使用。关键公用介质（如压缩空气、氮气）的过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。第九章 卫生应按照书面规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种并定期轮换。为及时发现是

19、否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。宜监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限（密封且经灭菌的除外）。A、B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。可采用熏蒸以降低洁净区内卫生死角的微生物污染。第十章 生产管理生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染。无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中

20、已出现过的各种偏差及最差情况。培养基模拟试验的初始验证需要连续进行3次试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统系统、设备、生产工艺及班次数有重要的变更后重复进行。培养基模拟试验通常每一生产工艺每年进行2次。培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批次量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但置信度为95时，污染率应小于0.1%。企业应建立警戒及纠偏限度标准。发生任何微生物污染时，均应进行调查。应采取措施确保任何验证试验不危及生产的安全性。无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消

21、毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服不透气，环境的温湿度不宜过高。应尽可能减少物料的微生物污染程度。如检测结果表明有必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度标准。洁净区内不得存放易脱落纤维的容器和物料；在无菌操作的过程中，应完全避免使用此类容器和物料。应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。最终清洗后物料、容器和设备的处理应避

22、免再次污染。应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。应尽可能在接近灌装点的位置处安装除菌过滤器，并对灭菌前的药液进行过滤。无菌操作所需的物料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区，或以其它方式进入无菌操作区，但不得引入污染。用于保护产品或药液的气体应通过除

23、菌过滤器进入洁净区。无菌药品批次划分的原则：1）大、小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应可追溯。2）粉针剂以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；3）冻干粉针剂以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；4）滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期。第十一章 灭菌所有的灭菌方法都应经过验证。应特别注意现行中华人民共和国国药典未收载的灭菌方法或被灭菌产品不是一种简单的水溶

24、液或油溶液时所采用的灭菌方法。应尽可能采用热力灭菌法。任何灭菌方法在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验，作为灭菌监控的补充手段。应对灭菌方法的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。灭菌设备腔室内待灭菌物品的装载方式应通过验证确立。应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照和D值测试来确认其质量。使用生物指示剂时，应采取严格措施，防

25、止由其所致的微生物污染。应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带来指示一批（或一个亚批）产品是否已灭过菌，但灭菌指示带并不能确保该批的无菌特性。每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行与否的依据之一。第十二章 最终灭菌热力灭菌热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线。 如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要

26、求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。灭菌时间应从能保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温度后才开始计算。每种装载方式所需升温时间均须测定并记录。应有措施防止灭菌冷却过程中已灭菌物品遭受污染，任何与产品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品。湿热灭菌湿热灭菌工艺监控的参数应包括灭菌温度、时间和压力。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，可能需要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数

27、据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。被灭菌物品如不密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。直接接触产品的包装容器、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的灭菌应采用纯蒸汽灭菌。干热灭菌干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。干热灭菌过程中的温度、时间和压差应有记录。辐射灭菌只有经试验证明本

28、法对产品质量没有不良影响时方可采用辐射灭菌。辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。生物指示剂可作为一种附加的监控手段。验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响的考察。物料处理规程应能防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。为区分已辐射物品和未辐射物品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。应在规定的时间内达到总辐射剂量标准。环氧乙烷灭菌

29、只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法。灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。气体与微生物直接接触极为重要，应采取预防措施，以避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后开始通气灭菌，应尽可能缩短灭菌的等待时间。每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监控灭菌工艺，所获得的监控结果应归入相应的批记录。每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔

30、室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。该工艺过程应经过验证。第十三章 非最终灭菌产品的过滤对可最终灭菌的产品而言，不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为0.22m（或更小）的除菌过滤器（或除菌效果更好的材料）将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过

31、滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。过滤器应尽可能不脱落纤维（接近零）。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得吸附药液的组份或向药液中释放其它物质，影响产品质量。使用除菌过滤器前、后，应采用适当的方法对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定正常过滤的滤速和过滤器两侧的压差。在常规生产中，如果明显偏离上述数据，均应记录并调查原因。调查结果应归入批记录。同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。第十四章 无菌药品的最终处理应采用经验证的方法密封包装产品的容器，以避免无菌药品再次遭受污染。熔封的包装产品（如玻璃或塑料安瓿瓶）

32、应作100%的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度保持水平。非经肠道用药品在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在照度和背景均受控条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力（佩戴眼镜的员工可戴镜检查），并允许他们在眼睛疲劳时，暂停灯检并进行休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能，并记录。第十五章 质量控制成品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产品的无菌检查法应进行验证。在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监

33、控。应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批污染风险最大的那部分产品中取样，例如：对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；对最终灭菌产品而言，应考虑从可能的灭菌冷点处取样；同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。附录2：原料药 范围本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 厂房与设施非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。原料药的

34、质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 设备设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设

35、备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。难以清洁的设备或部件应专用。设备的清洁同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 验证关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的

36、重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。验证应扩展到对原料药质量，尤其对纯度和杂质有重要影响的关键操作。验证的方式原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：关键质量属性和关键工艺参数均已确定；已设定合适的中间控制项目和合格标

37、准；除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。已明确原料药的杂质情况。回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。验证计划应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10 30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。工艺验证期间，应

38、对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。清洁验证清洁规程通常应进行验证。原料药生产的非专用设备必须进行清洁验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。如后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原

39、料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用清洁剂、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料

40、药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。对需控制微生物、热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。 文件企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，合理确定物料的质量标准。中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准。如果设备专用于一种中间产品或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使

41、用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。原料药的生产工艺规程应包括：所生产的中间产品或原料药名称和文件编号；标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围；生产地点及主要设备；生产操作的详细说明，包括：操作顺序；所用工艺参数的范围；取样方法说明，所使用原料、中间产品及成品的质量标准；完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；按生产阶段或时间计算的预期收率范围；必要时，需遵循的特殊预防措

42、施、注意事项或有关参照内容；可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核。不上市销售的中间产品，质量管理部门经评估后可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。 物料进厂物料与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面规程。采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本公司另一部门的物料可

43、以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。除第26条确定的免检物料外，应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。用于精制的物料应该进行全检。供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。如果识别标签保持清晰，

44、容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的物料可在室外存放。必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。生产管理生产操作用于生产原料药的原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：物料的名称或代码；接收号或控制号；分装容器中物料的重量或数量；必要时，标明复检或重新评估日期。关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应检查该物料确是中间产品或原料药批记录中规定的物料。应将生产过程中指定步骤的实际收率与

45、预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。中间产品的取样和控制应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量

46、影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间产品控制可以松一些，越接近成品，中间控制应越严（如分离和纯化）。生产过程控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先建立的允许范围之内对生产过程进行调控。应制订书面规程，详细阐述物料、中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。应按规程进行取样，防止污染所取的样品、污染其它中间产品或原料药。应制订各种规程，保证取样后样品的可靠性。中间控制的目的是为了监控和调整工艺，中间控制结果超标通常不需要进行调查。病毒的去除或灭活步骤病毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。应采取必要

47、的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。原料药或中间产品的混合：本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药合并以得到均一的原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，不视为混合。不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均

48、应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。认可的混合操作包括（不限于此）：将数个小批混合以增大批次量；将同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应根据参与混

49、合的最早批次产品的生产日期来确定。批的划分原则连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。污染的控制如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。原料药或中间产品的包装容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，

50、以确保其适用性。容器应不与产品发生反应、不释放物质或不具有吸附性，以免影响中间产品或原料药的质量。可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。需外运的中间产品或原料药的容器应密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。不合格中间产品或原料药不合格的中间产品和原料药可按第40、41条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。返工通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的

51、生产工艺中。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。重新加工应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程和预期结果。应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检

52、验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。物料和溶剂的回收如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。回收的溶剂、母液和其它回收物料的使用应有完整的记录。质量管理应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药

53、有微生物控制的要求或细菌内毒素控制的要求，应制订相应的限度标准。每一种原料药都应有杂质分析资料，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。应定期将杂质分析资料与注册申报中的杂质情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。原料药的持续稳定性考察稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当

54、与上市产品相同或相仿。最初上市销售的三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入持续稳定性考察计划并检验，以确认稳定性。有效期短的原料药，应特别加强对稳定性的考察，如增加检验频次。采用发酵工艺生产原料药的特殊要求利用天然或重组有机体发酵生产的原料药，除应符合本附录其它部分的要求外，还应符合本项下的要求。对于采用发酵工艺生产的原料药，由于其所用的原料（培养基、缓冲组分）可能为微生物污染创造条件，应在生产过程中特别注意防止微生物污染。生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证原料药的质量。应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最

55、低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。工艺控制应考虑以下内容：工作菌种的维护；接种和扩增培养；发酵过程中关键操作参数的控制；菌体生长、生产能力的监控；收集和纯化工艺过程 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；在适当的生产阶段进行生物负荷控制，必要时进行细菌内毒素控制。必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。菌种的维护和记录的保存只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所；菌种的储存条件应能保持菌种活力并防止污染；小瓶菌种的

56、使用和储存条件应有记录；应对菌种定期监控，以确定其适用性。菌种培养或发酵需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消

57、毒或灭菌。菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。应有适当规程以监控发酵及之前各工序是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。染菌事件的所有记录均应保存。更换品种生产时，对多产品共用设备应在清洁后进行必要的检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。收获、分离和纯化无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。灭活繁殖中的有机体、去除

58、菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。如果使用敞口系统，分离和纯化操作的环境条件应能保证产品质量。如果设备用于生产多组分产品，需要采用必要的控制手段，如使用专用的层析树脂或进行附加检测。术语非无菌原料药法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。传统发酵指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品，如抗生素，

59、氨基酸、维生素和糖类。工艺助剂在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（例如，助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。母液结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同量的原料药和/或杂质。它可用于进一步加工。附录3：生物制品 范围生物制品的制备方法是对其进行相应控制的关键因素。按照下类方法制备的生物制品属本附录适用的范围：微生物培养物，不包括重组DNA制品；微生物和细胞培养物，包括由DNA重组或杂交瘤技术制备的制品；生物组织提取物；通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。采用上述方法制备的生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品

60、、细胞因子、生长因子、酶、按生物制品管理的体内和体外诊断试剂以及其他活性制剂（如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA制品、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等）。人血浆蛋白制品不属于本附录适用的范围。 原则应根据生物制品下列产品和工艺的特殊性对其生产过程和中间产品的检验进行特别的控制，以确保产品的质量和安全性：生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基；生物制品质量控制需采用比理化测定可变性更大的生物学分析技术；为提高产品效价（免疫