乳腺癌治疗内分泌耐药机制PPT优质课件

1、乳腺癌治疗内分泌耐药机制临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战乐观结局：约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面临挑战：大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% 0年继发耐药内分泌治疗耐药机理未完全明确破解之道：针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床识别适合选用这些新药的亚组人群2一、内分泌“耐药”的患者比例调查31、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一随访年限随访满足随访年限的患者总例数疾病进展率死亡率内分泌治疗后三年25107.00%3.90%内分泌治疗后五年153612.60%9.10%

2、内分泌治疗后十年53835.70%30.90%华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中4随访年限随访满足随访年限的患者总例数疾病进展率死亡率内分泌治疗后三年3531.40%20.00%内分泌治疗后五年2365.20%39.10%内分泌治疗后十年1580.00%73.30%华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一5二、内分泌治疗可能耐药机制6内分泌治疗可能耐药机制一、ER的改变ER表达水平下降，突变或磷酸化二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通

3、路的激活跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)第二信使(细胞内)PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9） 7The Breast 20 (2011) S3, S42S49ER sign

4、aling and cross talk with RTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesis8Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene tran

5、scriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAM9三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策10临床对策概括（一）1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus）Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway (MEK inhibitor AZD6244）AMPK ac

6、tivator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479）HER-2 blocking therapy (trastuzumab）EGFR inhibitorsFGFR inhibitors11临床对策概括（二）3、阻滞细胞周期进程Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991）4、加强对ER的抑制作用（1）抑制ER去乙酰化活化组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat)（2）抑制ER的

7、磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）121、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂临床研究进展13（1）PI3K inhibitors Generic nameCompanyStage of developmentTargetPI3K inhibitorsPan-PI3K inhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBC II Class I PI3K/EGFR inhibitorPX866Oncot hyreonII PI3K inhibitorBKM120NovartisBC IIIPI3K inhibi

8、torRG7321/GDC0941RocheBC I PI3K inhibitorBAY806946Bayer Schering PharmaI PI3K inhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineI PI3K inhibitorCH5132799RocheI PI3K inhibitorATU027Silence TherapeuticsI PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent ) PI3K isoform-specific inhibitorsCAL101Calistoga PharmaceuticalsII PI3K del

9、ta inhibitor BYL719NovartisI PI3K alpha inhibitor GSK2636771GlaxoSmithklineI/II PI3K beta inhibitor Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 514（2）AKT inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetAKT inhibitorsAllosteric AKT inhibitorsMK-2206Merck BC II AKT inhibitorsGSK690693GlaxoSmithkline I A

10、KT inhibitor RX0201(Archexin) Rexahn PharmaceuticalsII AKT Ant i senseATP-competitive AKT inhibitorsTriciribine phosphate VioQuest Pharmaceuticals / Cahaba PharmaceuticalsBC II AKT inhibitor PBI-05204 (oleandrin ) Phoenix BiosciencesI AKT, FGF- 2 , NF-kappa BGSK2110183GlaxoSmithklineI AKT inhibitor

11、GSK2141795GlaxoSmithklineI AKT inhibitor RG7440RocheI AKT inhibitor GDC0068Array BiopharmaI AKT inhibitor AKT inhibitor Pan-AKT inhibitor AZD5363Astra ZenecaI Pan-AKT inhibitor 15（3）mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetmTOR inhibitorsRapalog mTOR inhibitorsEverolimus (Afinitor

12、) NovartisBC,RCC LaunchedmTOR inhibitor Temsirolimus (TORISEL)PfizerRCC Launched/BC discontinuedmTOR inhibitorridaforolimusARIAD Pharmaceuticals/MerckSarcoma III/BC I mTOR inhibitorsirolimusCelgeneI mTOR inhibitormTORC1/2 inhibitorsOSI027Astellas PharmaI mTORC1/2 inhibitorsAZD8055AstraZenecaII mTORC

13、1/2 inhibitorsAZD2014AstraZenecaI mTORC1/2 inhibitorsINK128IntellikineI mTORC1/2 inhibitorsCC223CelgeneII mTORC1/2 inhibitorsMost advanced16（4）Dual PI3K-mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetDual PI3K-mTOR inhibitorsBEZ235NovartisBC IPI3K-mTOR inhibitorSAR245409/XL765Exelixis /

14、Sanofi-AventisBC IIPI3K-mTOR inhibitorSF1126Semafore PharmaceuticalsIPI3K-mTOR inhibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTOR inhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPP-242IPI3K-mTOR inhibitor17多个适应症药理作用 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌神经内分泌肿瘤室管膜下巨细胞星状细胞瘤肾血管平滑肌脂肪瘤非甾体类AI治疗失败的进

15、展期激素受体阳性乳腺癌Everolimus的药理作用及多个适应症依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性，从而导致转录调节因子S6K1和真核生物延伸因子4E-BP的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。18 BOLERO-2依西美坦 依维莫司 治疗HR+HER2-晚期乳腺癌患者 III期临床试验2013年研究结果19TAMRAD他莫西芬依维莫司治疗HR+ HER2-转移性乳腺癌患者 II期临床试验2

16、012年研究结果20内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK ）通路靶向治疗21CDKs逃避生长抑制CDK抑制剂PD 0332991 Phase IICDK4/6Dinaciclib Phase ICDK1/2/5/9Seliciclib Phase ICDK2/7/9进展期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK ）通路靶向治疗CDK, cyclin-dependent kinase.22OBPAL + LET(n=84)LET(n=81)Number of events(%)41 (49)59 (73)Median PFS, months (95% CI)20.2

17、 (13.8, 27.5)10.2 (5.7, 12.6)Hazard ratio (95% CI)0.488 (0.319, 0.748)p value0.000484PAL + LETNumber of patients at risk6760473628211385181LET4836281914633104812162024Time (Month)Progression-Free Survival Probability (%)2832364010090807060504030201002014年PALOMA-1结果(PD 0332991 )PAL+LET组PFS（20.2月）显著高于LET组（10.2月）CI, confidence interval.Finn RS, et al. AACR 2014; CT101.23总结1、M1乳腺癌患者初始内分泌治疗三年后，M0乳腺癌患者初始内分泌治疗十年后，疾病进展率超过三分之一，这仍是巨大的挑战2、各种临床证据提供的耐药（原发或继发）分子机制有所不同ER表达缺失或ER相关转录因子及协同活化因子的过表达代偿通路RTKs及其下游生长信号通路的激活细胞周期和凋亡调控