前列腺癌讲课1.0

1、前列腺癌内分泌治疗再思考河南省人民医院泌尿外科张士龙仅供医疗专业人士参考审批编号438.818.022 有效期至2022/07/15第一页，共四十四页。内容概要前列腺癌内分泌治疗开展史晚期前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌内分泌治疗再思考第二页，共四十四页。内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置定义：任何剥夺雄激素和抑制雄激素活性的治疗途径： 去势：剥夺或抑制睾丸产生雄激素的功能，包括手术或药物去势(LHRH-A)；阻断雄激素与受体结合 2022版中国前列腺癌诊疗指南1941年， Huggins和Hodges发现了手术去势可延缓转移性前列腺癌进展，首次证实剥夺雄激素对前列腺癌的疗效，奠定了前列腺癌内分

2、泌治疗的根底前列腺癌内分泌治疗再思考目前前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一， 被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。第三页，共四十四页。前列腺癌内分泌治疗适应症转移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。局限早期或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势或MAB、间歇内分泌治疗根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势或MAB)配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势或最大限度雄激素阻断)治愈性治疗后局部复发但无法再行局部治疗去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗治愈性治疗后远处转移去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗去势抵抗期的雄激素持续抑制去势，

3、雄激素合成抑制剂2022版中国前列腺癌诊疗指南前列腺癌内分泌治疗再思考第四页，共四十四页。前列腺癌内分泌治疗历史前列腺癌诊断治疗指南 2022年版. 人民卫生出版社 2022年.癌症进展杂志 2022; 7(3):278-287.地位70多年的历史，开创恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河。内分泌治疗是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并且沿用至今的治疗方法。目的抑制睾丸雄激素的合成抑制肾上腺雄激素的合成抑制睾酮转化为双氢睾酮阻断雄激素与其受体的结合方法：去势、抗雄、CAB抑制或控制前列腺癌细胞的生长前列腺癌内分泌治疗再思考第五页，共四十四页。一、手术去势前列腺癌诊断治疗指南 2022年

4、版. 人民卫生出版社 2022年.癌症进展杂志 2022; 7(3):278-287.19411手术去势或雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展首次证实前列腺癌对雄激素剥夺的反应性前列腺癌细胞在无雄激素刺激下将会发生凋亡任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素剥夺治疗 (ADT)Huggins and Hodges19662Huggins获得诺贝尔生理学和医学奖人类第一次发现内分泌治疗可以控制恶性实体肿瘤的发展前列腺癌内分泌治疗再思考第六页，共四十四页。二、药物去势VACURG 1=美国退伍军人管理局泌尿外科协作组癌症进展杂志 2022; 7(3):278-287.1960s-1970s1人工合成雌

5、激素广泛应用，代表：己烯雌酚VACURG1：己烯雌酚与手术疗效相当VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出现心血管毒性19711Schally & Guillemin人类首次从猪和羊下丘脑中提取到GnRH19771Schally & Guillemin获得诺贝尔生理学与医学奖1980s1LHRHa研制成功LHRH-ant应用于临床2000s垂体LHRHLHFSH 下丘脑 睾丸睾酮LHRHa肾上腺前列腺癌内分泌治疗再思考第七页，共四十四页。GnRHa研发过程中的重要事件1.前列腺癌诊断治疗指南 2022年版. 人民卫生出版社 2022年.2. AstraZeneca Data on file.

6、GnRHa=促性腺激素释放激素亮丙瑞林去势效果与己烯雌酚相同，但男性乳房发育、恶心和呕吐、浮肿以及血栓等发生率更低11984诺雷得3.6mg在英国批准用于治疗前列腺癌2 1986诺雷得10.8mg在英国批准用于治疗前列腺癌21995诺雷得3.6mg在中国批准用于治疗前列腺癌21997阿斯利康(中国)向SFDA提交了诺雷得10.8mg新药的申请22007诺雷得10.8mg在中国上市22012.9.22荟萃分析：GnRHa与手术去势在OS、PFS等方面均无统计学差异，副作用也相似12000前列腺癌内分泌治疗再思考第八页，共四十四页。药物去势治疗已经成为各大指南推荐首选NCCNEAUCUA药物推荐口

7、服己烯雌酚二线 (心血管毒性)LHRHa一线具有可逆性，停药后低血清睾酮所致的症状会缓解很多患者心理上更易接受手术一线LHRH-ant无其他可选去势治疗时使用 (美国FDA)长期使用增加过敏反应发生几率Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2022.前列腺癌诊断治疗指南 2022年版. 人民卫生出版社 2022年.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Ve

8、rsion 2. 2022.前列腺癌内分泌治疗再思考第九页，共四十四页。内容概要前列腺癌内分泌治疗历史晚期前列腺癌去势治疗思考 手术？药物？前列腺癌内分泌治疗再思考第十页，共四十四页。RIA=Radioimmunoassay, 放射免疫法CL=chemiluminescence, 化学荧光法NR=not reported, 未报道Novara G, et al. Urol Int 2022;82:249-255.前列腺癌患者接受手术去势后中位睾酮水平传统观点认为手术去势后睾酮水平更低前列腺癌内分泌治疗再思考第十一页，共四十四页。前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平 (1)与手术去势后根本相似第一

9、作者研究设计药物及剂型病例数测量技术去势水平平均睾酮水平达去势比例Kaisary 1991RCT诺雷得, 1月148NRNR36.3NRFernandez 1996RCT诺雷得, 1月83NR6920.8100Fernandez 1996RCT诺雷得, 3月77NR6925.398.8Oefelein 1998前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月13CL2010* (3月时)92Oefelein 1999前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月32CL2020* (3月时)NROefelein 2000前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月38CL50/20NR 95/87Fowler 2000前瞻病例报告亮丙瑞林, 12

10、月80NR 509.3 (52周时)98.8Chu 2002前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月117NR50/2010.1100/94Perez 2002前瞻病例报告亮丙瑞林, 1月120RIA 50/206.3100/97.5Fontana 2003前瞻病例报告诺雷得, 3月120NR 20NR 96Sartor 2003前瞻病例报告亮丙瑞林, 4月82RIA 50/2012.4100/89Novara G, et al. Urol Int 2022; 82(3):249-255.前列腺癌内分泌治疗再思考第十二页，共四十四页。第一作者研究设计药物及剂型病例数测量技术去势水平平均睾酮水平达去势比例H

11、eyns 2003RCT曲谱瑞林, 1月137NR50NR 98.8Heyns 2003RCT亮丙瑞林, 1月140NR50NR 97.3Teillac 2004RCT曲谱瑞林, 1月68RIA NR24.7NRTeillac 2004RCT曲谱瑞林, 3月63RIA NR25NRPettersson 2006前瞻病例报告布舍瑞林, 3月21RIA 585NRCrawford 2006前瞻病例报告亮丙瑞林, 12月103RIA 50/2012.399/88Morote 2006Cross-section study未特指, 3月48CL50/2029.587.5/62.5Yri 2006回顾性

12、研究亮丙瑞林, 3月40RIA 8117.390Yri 2006回顾性研究诺雷得, 3月25RIA 8126100前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平 (2)与手术去势后根本相似Novara G, et al. Urol Int 2022; 82(3):249-255.前列腺癌内分泌治疗再思考第十三页，共四十四页。尽管前列腺癌患者的生存期由于早期检测和治疗进步而得到延长，但前列腺癌相关病症以及治疗相关副反响与患者健康相关的生活质量(HRQOL)显著相关1在临床研究和临床实践中，患者自述结果(PROS)，包括HRQOL已经变得越来越重要1在当今肿瘤治疗时代，生活质量作为获益/风险与延长生命的重要组

13、成局部，已经成为治疗的关键终点，同样，患者的精神状态也逐渐变得越来越重要2生活质量在前列腺癌治疗中的重要性1.Chang YJ, et al. Health Qual Life Outcomes 2022; 10(1):96.2. Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.前列腺癌内分泌治疗再思考第十四页，共四十四页。手术去势治疗不良影响(castration) 手术去势 手术去势主要的不良反响： 对患者的心理影响 治疗中无法灵活调节方案等问题 少数患者对内分泌治疗无效药物去势 人工合成的黄体生成素释放激素类似物

14、(LHRH-a)如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等是目前雄激素剥夺治疗的主要方法因此一般应该首先考虑药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南 2022.前列腺癌内分泌治疗再思考第十五页，共四十四页。药物去势的本卷须知(castration) 药物去势 药物去势的特点： 注射LHRH-a后，1周内到达最高点睾酮一过性升高； 之后逐渐下降，3-4周到达去势水平； 极少数患者对激素治疗不敏感，睾酮达不到去势水平药物去势本卷须知： 初次注射LHRH-a后，睾酮出现一过性升高可导致病情加剧，因此注射前2周或当日应用抗雄激素治疗至注射后2周； 已有骨转移脊髓压迫的患者，用慎用LHRH-

15、a，可选择手术去势；中国前列腺癌诊断治疗指南 2022.前列腺癌内分泌治疗再思考第十六页，共四十四页。Cassileth研究：比较诺雷得与手术去势对生活质量/精神状态影响Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.北美13个研究中心，159例患者入组既往未接受治疗的D期前列腺癌适合接受内分泌治疗药物去势：诺雷得每月皮下注射给药手术去势：睾丸切除术R研究终点：生活质量 (FLIC)精神状态 (POMS)终点评价：基线(治疗前)治疗后第3个月治疗后第6个月前列腺癌内分泌治疗再思考第十七页，共四十四页。思考一：前列腺癌患

16、者的内分泌治疗策略单纯去势？去势+抗雄联合内分泌治疗(CAB/MAB)?前列腺癌内分泌治疗再思考第十八页，共四十四页。NCCN指南2022：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%-20%NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2022.前列腺癌内分泌治疗再思考第十九页，共四十四页。EAU指南2022：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%Guidelines on Prostate Cancer. European Association

17、of Urology 2022.荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%前列腺癌内分泌治疗再思考第二十页，共四十四页。支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析证实:联合抗雄有生存优势PCTCG, 前列腺癌试验者协作组PCTCG. Lancet 2000; 355:149198.在非甾体类抗雄激素药物时 (氟他胺或尼鲁米特)死亡的危险性显著下降8 (2p=0.005)在甾体类抗雄激素药物时 (醋酸环丙孕酮)死亡的危险性显著升高13 (2p=0.04)转归取决于所选择的抗雄激素药物5年生存率数据支持联合治疗优于单纯去势(25.4% 对 23.6%)前列腺癌内分泌治疗再思考第二十一页，共四十四页。

18、Klotz, et al. BJU Int. 2004;93:1177-1182.支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析的再分析2004年，Klotz 等重新评价联合抗雄激素治疗晚期前列腺癌的意义指出含非甾体抗雄激素类联合治疗与单纯去势治疗表现出生存优势，但需平衡药物副作用和病人生活质量的关系。比卡鲁胺+去势与氟他胺+去势 氟他胺+去势与单纯氟他胺比卡鲁胺+去势与单纯卡比鲁胺含比卡鲁胺(50mg/天)的联合治疗使死亡率降低20%左右前列腺癌内分泌治疗再思考第二十二页，共四十四页。支持MAB观点数据日本研究2009年Akaza等报道联合雄激素阻断治疗C/D期前列腺癌患者随机、对照、双盲、多中心期临

19、床研究：比较LHRHa+ 比卡鲁胺(80mg)与单独LHRHa治疗长期随访：52.8个月结论：对于局部进展和转移性前列腺癌患者比卡鲁胺80mgCAB较单纯药物去势具有显著总生存获益，且并未降低总生存。Akaza H, et al. Cancer 2022;115:3437-45.前列腺癌内分泌治疗再思考第二十三页，共四十四页。支持MAB观点数据中国研究 研究设计时间：1996年1月-2004年12月地点：华西医院中位随访：40(2-99)个月入组患者组织学确诊的晚期前列腺癌临床分期为3-4期既往未接受治疗PSA水平不一回顾性分析单纯去势包括手术双侧睾丸切除术或药物 诺雷得(n=308)MAB

20、去势+比卡鲁胺/氟他胺 (n=300)评估终点PFSOS毒性Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2022; 12:718-727.前列腺癌内分泌治疗再思考第二十四页，共四十四页。支持MAB观点数据：中国研究全雄阻断治疗显著延长无进展生存期6个月无进展生存期5年死亡率全雄阻断治疗显著降低死亡率8.1%研究结论Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2022; 12:718-727.前列腺癌内分泌治疗再思考第二十五页，共四十四页。思考二：前列腺癌患者的内分泌治疗策略连续内分泌治疗？间歇内分泌治疗？前列腺

21、癌内分泌治疗再思考第二十六页，共四十四页。2022NCCN指南推荐：前列腺癌内分泌治疗的流程初始ADT (CAB)6-9个月危险度分类低危PSA4.0 ng/mL(中位生存13个月)连续 ADT与ADT相关的症状很少或无影响生活质量的明显副反应间歇 ADT连续ADTNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2022.前列腺癌内分泌治疗再思考第二十七页，共四十四页。机制：在雄激素缺如或低水平的情况下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生

22、长，从而延长肿瘤进展到激素依赖的时间。优点：提高患者生活质量，降低治疗本钱，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势 ，提高生活质量性欲回复等适应症：局限性前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；转移前列腺癌；根治术后切缘阳性；局部晚期患者；根治术或局部放疗后复发；对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一段时间后将到达停药标准治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a) 停药标准：国内标准12个月PSA水平升高 (3ng/ml且最低值)全身影像学显示无远处转移允许既往接受12个月的与明确放疗相关的雄激素阻断治疗，但必须在入组12个月前完成血清睾酮5nmol/L预期生存

23、5年R分层因素：既往根治性前列腺切除自完成放疗时间 (15ng/ml)既往新辅助、同步或辅助雄激素阻断治疗的疗效Crook JM, et al. N Engl J Med 2022; 367:895-903.主要终点：OS (非劣效性)统计学设定：如果95%CI上限1.25，那么认为IAD组与CAD组相比到达非劣效性次要终点：至去势抵抗性疾病时间、生活质量附加终点：无治疗间期持续时间、至睾酮水平恢复时间、至性能力恢复时间前列腺癌内分泌治疗再思考第三十七页，共四十四页。间歇组和连续组相比总生存率到达非劣效性Crook JM, et al. N Engl J Med 2022; 367:895-9

24、03.间歇组 (n=690): 中位8.8年持续组 (n=696): 中位9.1年HR=1.0395%CI=0.87-1.221.25非劣效性P=0.009100806040200024681012时间 (年)OS (%)前列腺癌内分泌治疗再思考第三十八页，共四十四页。两项研究的结果不甚一致，但都提示间歇内分泌治疗的疗效并不优于持续内分泌治疗：两项研究均为非劣效研究，预设的上限不同 (分别是1.2和1.25)不同的患者之间，间歇内分泌治疗的疗效与持续内分泌治疗的疗效差异可能不同：对于广泛性疾病的患者，应更多的考虑生活质量等问题，而对于局限性的患者，那么应更多考虑疗效两项研究的结果带来的提示与传统的持续内分泌治疗相比，间歇内分泌治疗无法解决所有的问题，只能对于局部符合间歇治疗适应症的患者群前列腺癌内分泌治疗再思考第三十九页，共四十四页。思考三：前列腺癌内分泌治疗药物选择各LHRHa类药物之间有何差异？1,去势效果如何？2,降低PSA水平哪个更佳？3,注射哪个更安全？前列腺癌内分泌治疗再思考第四十页，共四十四页。1. 诺雷得产品说明书. 2. 某LHRHa产品说明书.3. 某LHRHa产品说明书.4. Morgan G, Cooley C. Eur J Oncol Nursing 2005; 9(4):334-340.诺雷得平安针与其他LHRH