华法林的用药方法及注意事项

1、华法林的用药方法及注意事项全网发布：2013-06-29 18:03发表者：王国胜607人已访问华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药，也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。 患者使用该药后疗效的个体差异甚大，因此需根据凝血相关的实验室检测结果，如国际标准化 比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标，则不得给患者使用华法林， 否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。华法林的药理作用及使用方法华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子II、W、IX和X,从而抑制血液凝 固。因其是一种间接抗凝药物，仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。凝血因子II、W、IX和 X的半衰期

2、分别为6、2030、4572和60小时。因此，口服华法林后至少需要3648小时才 能表现出抗凝作用。停药后，以上各凝血因子的合成也需一段时间，因此凝血功能也需多日后 逐渐恢复。首次使用华法林的剂量为520 mg,此后每天的维持剂量为2.57.5 mg。开始使用华法林 时可与肝素或低分子量肝素合用，待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法 林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长50%,活动度降至20%30%,INR维持在 2.03.0。开始服用华法林期间，需每日检测凝血酶原时间，并根据检测结果调整用药剂量，待INR 维持在2.03.0后,可逐步减少检测次数，并将检测间隔逐渐延长至

3、3天、1周、2周，甚至4 周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大，且从开始使用至达到良好而稳定 的凝血状态约需2周，因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。影响华法林抗凝作用的因素1.与华法林有协同作用的因素氟喹诺酮类抗菌药加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称，氟喹诺酮类抗菌药和华 法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制 有:氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;抗生素会使产生维 生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;间接使华法林代谢速度减缓。多数

4、氟喹诺酮类抗菌 药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应，从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使 同时应用的其他药物，尤其是治疗指数较低的药物（如华法林）更容易表现出毒性反应。联用这 两种药的患者INR有时可高达50。因此，氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用， 两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量，尤其是对老年患 者。大环内酯类抗生素澳大利亚药物不良反应公报称，收到华法林与所有4种大环内酯类抗 生素相互作用的报告（见表）。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。但与此相反，美国一项研究表明，服用华法林者加用阿奇霉素后，未见INR有显著变

5、化。虽 然如此，对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后 出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后14 天,INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示，19例用恒定剂量苯丙香豆素的患 者加用曲马多后，仅2例INR显著升高（分别升至6.0和7.3）,而全部患者INR平均值的改变 幅度无统计学意义。上述结果提示，曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异 有关。因此，用华法林治疗的患者加用曲马多后，应在最初几天至1周内密切监测INR,以防出 现严重凝血异常。鱼

6、油 鱼油是一种-3多不饱和脂肪酸，其可影响血小板聚集和（或）维生素K依赖性凝血 因子的功能，从而使血小板内血栓素A2的含量降低。此外，其还可降低W因子水平，因此给服 用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。抗磷脂抗体可引起INR升高有报告指出，有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林 后，INR值会显著升高。在抗凝治疗过程中，INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代 表凝血因子II、W和X的活性降低，但在极少数情况下,非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质 的存在会影响INR的检测结果。此时，可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。遗传变异 美国华盛顿大

7、学的一项研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华 法林代谢过程中的关键酶，这两个基因发生变异时，会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。另有个案报道称，阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。2.减弱华法林抗凝作用的药物西洋参美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示，西洋参可削 弱华法林的抗凝作用。因此，建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。利巴韦林 瑞典的Schulman报告，1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术，长期服 用华法林治疗，并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现,该患者的华法林用量 需

8、增加40%才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚，但仍建议在使用 利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。华法林的治疗窗很窄，任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此, 如将华法林与其他药物（如降压药等）合用的过程中不要轻易更改治疗方案。因治疗需要加用 其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和（或）INR。长期服用华法林的并发症出血出血是长期服用华法林最常见的不良反应，尤其是对老年患者，大出血是很常见的 严重不良反应,但除外致死性事件后，华法林并未使很多患者出现长期后遗症，且使用者卒中 的发生率很低，这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚Monash大学Joh

9、nson等的一项研 究表明，在服用华法林的老年房颤患者中，大出血发生率较高。研究者对228例年龄76岁房 颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为28个月，其中男性占42%, 平均年龄81.1岁。结果显示，共有41例患者发生53次大出血，年大出血发生率达10.0%,其 中24次（45.3%）为危及生命的大出血,5次（9.4%）为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2.6%。出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法 林期间发生其他出血性疾病（如颅内出血等），就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30 天内的死亡率高达50%,对这类患者如用传统

10、方法（如输新鲜血液和维生素K对抗等）加以纠正 起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院Meschia等报告，可静脉推注重组凝血因 子Wa,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静 脉单次输注了重组凝血因子Wa,从发病至给药平均时间间隔为6.2小时。结果，重组凝血因子 Wa很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的2.7降至1.08。除2例患者在住院期间死 亡外，其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。国内也有长期服 用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示，长期服用华法林 的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对4461例长期服用华法林（用药时 间1年）的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服 用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨 折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(1年)服药者发