胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制

1、胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制【关键词】胰岛素抵抗;认知损害;神经生化胰岛素抵抗(IR)已被认为是认知损害的重要危险因素，但其引起认知损害确实切机制尚不明确。提醒IR如何促进认知损害形成，及其确切的神经生化、分子遗传机制对于认知功能损害的防治极其重要。本文就近年来国内外关于这方面的主要研究情况作一综述。1IR与阿尔茨海默病(AD)病理改变及认知功能损害1.1胰岛素及其信号转导道通路异常近年来，有研究者把以脑内胰岛素信号通路障碍、IR为主要特点的散发性痴呆称为3型糖尿膊1，2。3型糖尿病主要为脑内胰岛素功能障碍，伴有不同程度的外周IR。研究说明，在应用胰岛素滴注维持空腹血糖程度的“钳

2、夹试验中，老年人对胰岛素的需要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖摄取量比青年人少40%，提示胰岛细胞功能随增龄而不断下降，IR随增龄而增加。老年人长期高血糖和高胰岛素血症，可进一步加剧脑内胰岛素信号转导障碍3，4。由于与认知功能相关的构造如海马、内嗅区、大脑皮层不仅存在高密度的胰岛素受体，而且能产生部分胰岛素，故出现胰岛素信号转导障碍就必然出现认知功能障碍。向大鼠脑室内注入小剂量链脲佐菌素(STZ)，使胰岛素受体脱敏，可出现学习、记忆和认知行为的明显缺陷，及能量代谢、膜磷脂成分、胆碱能和儿茶酚胺能功能异常5，这些变化与早期AD非常相似。由此可以认为，胰岛素及其信号转导通路与认知功能亲密相关。2IR

3、与血管性痴呆(VD)认知损害IR是老年缺血脑卒中患者认知功能下降的重要危险因素。在此其中，IR通过影响血管因素从而导致认知损害是其重要的作用处径。详细有以下几个方面。2.1醛糖复原酶活性增高，山梨醇通路激活糖尿病及IR时醛糖复原酶(AR)活性明显增强，可超过正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脱氢酶(SDH)的活性并不增强，使得过多的山梨醇在体内长期积聚。由此引起细胞内高渗与水肿状态，继而直接损害细胞构造与功能，破坏胞内蛋白质成分及酶系统，使内环境及代谢平衡遭到破坏，导致不可逆的病理损害和功能紊乱。神经组织内积聚后可导致肌醇的大量丧失，因此肌醇的丧失会导致神经功能损害及认知障碍。2.3自

4、由基产生过多与去除障碍糖尿病及IR影响着自由基的形成。自由基对学习记忆的损害主要在于对细胞膜上不饱和脂肪酸的破坏和过氧化以及丙二醛(DA)产生所致。DA是自由基对生物细胞膜损伤后的主要代谢产物，与交链蛋白质、脂类、核酸和糖类，引起生物膜变性和破坏。2.5高胰岛素血症促进血管损伤IR可导致高胰岛素血症。两者是糖尿病大血管并发症的重要危险因素。胰岛素可增加肾远曲小管对钠水的重吸收，引起血容量增多，并兴奋交感神经活性，使小动脉对内源性升压物质如儿茶酚胺的敏感性加强，加上小动脉内游离钙增加，使得外周阻力增高，从而导致血压升高。胰岛素还能刺冲动脉平滑肌细胞增殖，并促使脂质在平滑肌细胞及成纤维细胞中沉积。

5、胰岛素还可以促进肝脏合成极低密度脂蛋白(VLDL)，且VLDL去除率减慢，由此导致高甘油三酯血症。可见IR能促进各种危险因素共同作用，进而导致血管损伤及血管性认知损害。2.6血脑屏障的转运功能糖尿病及IR时，由于慢性高血糖的毒性作用(脑微血管的数目减少、基底膜增厚等)，血脑屏障(BBB)的屏障作用和转运功能会发生改变。BBB构造和功能的改变，影响到脑组织必需营养物质的转运，在灌注压降低或血流不畅时和易引起缺氧性脑损害，从而影响认知功能。脑组织中胰岛素转运的增加，可能对正常的脑功能产生负面的影响。因此，糖尿病及IR时，BBB的转运功能障碍是影响认知损害的重要原因。3IR与混合性痴呆认知损害认知衰

6、退的两个主要的进展形式为：经典的阶梯状进展，它可能来自于进一步脑卒中发生;一种均质的衰退，它可能依靠神经变性机制的参与。二者互相促进导致痴呆的发生。目前传统的VD和AD的分界限已逐渐模糊，实际上，越来越多的人认为纯粹的VD和纯粹的AD仅仅是两种极端情况，而同时具有两种痴呆的病人称混合性痴呆才是主要的临床类型。缺血因素和神经变性机制可能互为因果，最终引起认知衰退。糖尿病IR时，大脑小血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆黏稠度增加，从而出现缺血性脑血管损害23。同时，糖尿病IR时脑血管的通透性明显增加，但是脑血流量和脑血管外表积明显减少24。因此，糖尿病IR可导致脑血管损害

7、进而引起认知功能下降。另外，在变性性痴呆中，又有血管性认知损害的成分。推测，一方面IR主要涉及无氧酵解(代谢选择特异性)，高糖厌氧代谢引致严重的细胞内乳酸中毒、能量代谢紊乱恶性循环，导致神经细胞坏死及功能障碍，从而引起脑内能量代谢障碍，诱发一系列级联样病理障碍过程，并随之产生淀粉样前体蛋白的衍生和Tau蛋白的高度磷酸化，构成AD的病理级联反响的起源;另一方面IR引起血管病的风险因素增加，可加速动脉硬化、淀粉样血管病的产生，并由此可使临床下的AD加速变为临床型AD。4问题与展望由上述资料可以看出，IR与认知功能损害的关系是显而易见的。但是，是IR引起认知功能的损害，还是认知损害继发IR，二者之间确切的生化及分子机制仍然不明朗。许多环节还需要进一步深化研究予以证实。从临床角度，可以支持IR与认知功能损害之间关系的可靠研究资料仍然缺乏。机制研究方面，某些观点仍然不甚明了甚至存在不一致。笔者认为，今后的研究可考虑在IR和痴呆的交互模型根底上进展机制的探究。要着重搞清楚高胰岛素血症及正常状态下，胰岛素对认知功能的影响作用有何不同，胰岛素在中枢的生物效能与认知损害的关